2024年9月10日，貝達(dá)藥業(yè)發(fā)布公告，其自主研發(fā)的注射用 MCLA129 臨床試驗(yàn)申請(qǐng)收到國(guó)家藥監(jiān)局簽發(fā)的《受理通知書》(受理號(hào)：CXSL2400603)，本次申請(qǐng)適應(yīng)癥為擬用于“晚期實(shí)體瘤（包括但不限于野生型結(jié)直腸癌、肝癌、頭頸鱗癌、胰腺癌、原發(fā)不明腺癌以及鱗癌等晚期實(shí)體瘤）”。MCLA-129是一種靶向EGFR和c-MET的雙特異性抗體，并具增強(qiáng)的抗體依賴性細(xì)胞毒性。
2024年9月18日，CDE 官網(wǎng)顯示，百濟(jì)神州 1 類新藥注射用 BG-T187 申報(bào)臨床。BG-T187 是一款靶向 EGFR 和 c-MET 的三特異性抗體，也是百濟(jì)神州首個(gè)申報(bào)臨床的三抗新藥。
靶點(diǎn)簡(jiǎn)介
EGFR 是一種跨膜蛋白，屬于受體酪氨酸激酶，主要作用是通過與表皮生長(zhǎng)因子結(jié)合，激活下游信號(hào)通路，參與細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的調(diào)控。
EGFR也是ErbB家族的成員，該家族包括HER1(ErbB-1,EGFR) 和另外三個(gè)成員HER2(ErbB-2),HER3(ErbB-3),HER4(ErbB-4)。
EGFR的分子量約170kDa，為Ⅰ型跨膜蛋白。EGFR分為三區(qū)：胞外配體結(jié)合區(qū)，跨膜區(qū)和胞內(nèi)激酶區(qū)。EGFR廣泛分布于哺乳動(dòng)物上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞表面，EGFR信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分化等生理過程發(fā)揮重要的作用。
圖1 EGFR的蛋白結(jié)構(gòu)及突變位點(diǎn)
EGFR的最主要配體包括：表皮生長(zhǎng)因子EGF、TGFα、雙調(diào)蛋白AR、表皮生長(zhǎng)因子EPG，配體結(jié)合后可以改變EGFR構(gòu)象，促使EGFR形成同源二聚體或者與家族中其他成員形成異源二聚體，進(jìn)而傳遞下游信號(hào)。
作用機(jī)制
EGFR信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分化等生理過程發(fā)揮重要的作用?；蛲蛔?、基因擴(kuò)增、基因重排、表觀遺傳改變、配體過度表達(dá)、受體下游信號(hào)通路異常等可導(dǎo)致EGFR發(fā)生表達(dá)或活性異常，進(jìn)而導(dǎo)致EGFR家族信號(hào)通路的持續(xù)激活或增強(qiáng)，從而引發(fā)細(xì)胞異常增殖，因此，EGFR家族被認(rèn)為是癌癥治療的重要靶點(diǎn)。
EGFR在大部分實(shí)體瘤中呈高表達(dá)。最為典型的是非小細(xì)胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer，簡(jiǎn)稱NSCLC)。在NSCLC患者中，約有10%-15%的患者存在EGFR突變。這種突變導(dǎo)致EGFR持續(xù)活化，進(jìn)而推動(dòng)癌細(xì)胞的異?？焖偕L(zhǎng)與擴(kuò)散。此外，乳腺癌、結(jié)腸癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等也與EGFR的異?；钚杂嘘P(guān)。
圖2 EGFR在不同癌種的突變
靶向藥物
針對(duì)EGFR靶點(diǎn)的治療主要分為兩方面，靶向胞內(nèi)酪氨酸激酶的小分子抑制劑TKIs，以及靶向胞外區(qū)的抗體蛋白。
小分子EGFR TKI通過與三磷酸腺苷（ATP）競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合EGFR細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶催化結(jié)構(gòu)域，從而抑制EGFR自身磷酸化和下游信號(hào)傳導(dǎo)。
目前，肺癌已經(jīng)獲批上市的EGFR-TKI靶向藥物主要包含第一代、第二代、第三代EGFR-TKI以及EGFR 20ins抑制劑。此外，第四代EGFR-TKI，尚處于臨床前研究或臨床試驗(yàn)階段（下表）。
表3 已獲批上市的EGFR-TKI靶向藥物(截至2024年7月)
EGFR與c-MET
在EGFR-TKI已成為EGFRm晚期NSCLC患者治療標(biāo)準(zhǔn)的背景之下，有約20%-30%的患者接受EGFR-TKI治療的療效較差，生存獲益難以達(dá)到預(yù)期。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，合并原發(fā)間質(zhì)-上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子(MET)異常是導(dǎo)致EGFRm患者對(duì)EGFR-TKI治療無(wú)反應(yīng)或反應(yīng)時(shí)間較短的重要原因。
c-MET為肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體，具有酪氨酸激酶活性，可通過PI3K-AKT與MAPK信號(hào)通路繞過已被抑制的EGFR，通過旁路激活促進(jìn)細(xì)胞增殖，從而導(dǎo)致EGFR耐藥。
EGFR與c-MET攜手進(jìn)擊雙抗
要解決單靶點(diǎn)耐藥的問題，使用雙特異/多特異性抗體是事半功倍的選擇。尤其是靶向多個(gè)靶點(diǎn)的多特異性抗體，例如強(qiáng)生的EGFR/c-MET雙特異性抗體藥物（amivantamab），已被FDA批準(zhǔn)上市，通過作用多條信號(hào)通路來(lái)避免腫瘤的耐藥機(jī)制。目前已有多個(gè)藥廠布局EGFR/c-MET雙靶點(diǎn)藥物開發(fā)，其中包括4個(gè)雙抗藥物，1個(gè)三抗藥物以及2個(gè)ADC藥物。
EGFR與c-MET之間的相互作用在腫瘤生物學(xué)中扮演著復(fù)雜而重要的角色。理解這兩種受體如何相互調(diào)節(jié)及其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移中的具體機(jī)制，對(duì)于開發(fā)新的治療策略具有重要意義。未來(lái)在抗腫瘤治療中，將EGFR與c-MET的聯(lián)合靶向治療納入臨床實(shí)踐，將可能為許多難治性腫瘤患者帶來(lái)更有效的治療選擇。隨著研究的深入，這一領(lǐng)域有望為提高腫瘤治療效果開辟新的途徑。
用心做好細(xì)胞，為更好的靶向藥
吉滿生物根據(jù)市場(chǎng)需求和研究現(xiàn)狀，推出EGFR/cMET相關(guān)細(xì)胞系/抗體/蛋白相關(guān)產(chǎn)品及服務(wù)，可用于抗體篩選、表征、一致性評(píng)價(jià), 充分滿足藥物研發(fā)的需求，助力抗體藥物臨床申報(bào)。吉滿生物根據(jù)市場(chǎng)需求和研究現(xiàn)狀，推出Kinase BaF3細(xì)胞系，可用于評(píng)估小分子藥物對(duì)激酶的靶向抑制作用, 助力藥物研發(fā)。點(diǎn)擊此處了解產(chǎn)品
產(chǎn)品列表
產(chǎn)品列表（c-MET）
數(shù)據(jù)展示（部分）
GM-C29969:H_EGFR Reporter Cell Line
使用Recombinant Human EGF蛋白激活驗(yàn)證結(jié)果
使用Recombinant Human EGF蛋白激活后，在使用Anti-H_EGFR hIgG1 Antibody(Necitumumab)抗體Block驗(yàn)證結(jié)果
使用Recombinant Human EGF蛋白穩(wěn)定性驗(yàn)證結(jié)果
GM-C19964:H_EGFR CHO-K1 Cell Line
使用Anti-H_EGFR hIgG1 Antibody(Necitumumab) 穩(wěn)定性驗(yàn)證結(jié)果
GM-C21327:Cynomolgus_EGFR CHO-K1 Cell Line
使用Anti-EGFR hIgG1 Antibody流式驗(yàn)證結(jié)果
GM-87561RP:Human EGFR Protein; His Tag
Human EGFR Protein; His Tag (Catalog#GM-87561RP) was immobilized at 1 μg/ml (100 μL/well). Increasing concentrations of Anti-H_EGFR hIgG1 Antibody(Necitumumab) (Catalog#GM-49155AB) were added.
On SDS-PAGE under reducing (R) condition. The gel was stained overnight with Coomassie Blue. The purity of the protein is greater than 95%.
GM-C19962:H_cMET CHO-K1 Cell Line
使用Anti-H_HGFR(Met) hIgG4 Antibody(Emibetuzumab)流式驗(yàn)證結(jié)果
GM-C21328:Cynomolgus_cMET CHO-K1 Cell Line
使用Anti-H_HGFR(Met) hIgG4 Antibody(Emibetuzumab)流式驗(yàn)證結(jié)果
