確定衰老的分子機制及其藥理學(xué)操作是改善人類終身健康的關(guān)鍵目標(biāo)。
目前研究發(fā)現(xiàn)，在不同物種中，調(diào)節(jié)壽命的主要信號機制包括ERK、STK11(也稱為LKB1)、AMPK、mTORC1和IGF1-胰島素分子通路。這些通路在個體衰老時會受到集體干擾，從而激活衰老的特征，包括線粒體功能障礙、炎癥和細胞衰老等。
隨著基礎(chǔ)科研的進步，人們越來越認識到慢性無菌性炎癥對衰老病理的重要性，而炎癥本身是衰老的主要特征。簡而言之，衰老與適應(yīng)性免疫系統(tǒng)功能失調(diào)有關(guān)，其特征是免疫衰老和胸腺退化以及IL-6等先天免疫基因的不適當(dāng)激活。其中促炎信號因子NF-κB和JAK-STAT3與衰老特別相關(guān)，據(jù)報道JAK抑制劑可以緩解與年齡相關(guān)的功能障礙。
IL-11-ERK-mTORC1信號模塊在衰老過程中表達上調(diào)，并與衰老和代謝下降相關(guān)
文獻解讀
2024年7月，來自新加坡杜克-新加坡國立大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Stuart A. Cook教授在Nature雜志上發(fā)表文章 Inhibition of IL-11 signalling extends mammalian healthspan and lifespan 。
這項研究報道了促炎蛋白IL-11的促衰老效應(yīng)。研究團隊發(fā)現(xiàn)，抑制IL-11能顯著改善老年小鼠的健康壽命，延緩衰老。目前處于纖維化肺病早期臨床試驗階段的抗IL-11療法可能為確定IL-11抑制對老年人衰老病理的影響提供轉(zhuǎn)化機會。
已有研究表明，IL-11可以激活ERK-mTORC1和/或JAK-STAT3。在此基礎(chǔ)上，該研究團隊提出，IL-6家族中促炎和促纖維化成員IL-11可能會促進與年齡相關(guān)的病理發(fā)生且縮短壽命。研究團隊利用遺傳學(xué)（IL-11缺失型小鼠）和藥理學(xué)（抗IL-11抗體處理小鼠）方法驗證了IL-11通路對小鼠的健康和壽命有負面影響的假設(shè)。
IL-11誘導(dǎo)經(jīng)典STAT3激活和非經(jīng)典ERK激活、LKB1-AMPK失活和mTOR激活的信號通路
依據(jù)假設(shè)，研究團隊分別從12、25、50、75和110周大的小鼠中獲取到肝臟組織，從蛋白水平分析發(fā)現(xiàn)隨著小鼠年齡增加，IL-11蛋白含量也隨之升高。類似的，p-ERK、p-p90RSK、p-mTOR、p-p70S6K和p-S6RP等正相關(guān)基因表達也升高；而p-AMPK等負相關(guān)基因則隨之降低。緊接著，分析不同年齡小鼠的腓腸肌和白色脂肪組織中IL-11的轉(zhuǎn)錄組發(fā)現(xiàn)，IL-11的表達也是隨著小鼠年齡增加而升高。
基于這些觀察，研究團隊進一步探究了干擾IL-11活性會如何影響小鼠的年齡相關(guān)性疾病和壽命。實驗中敲除了小鼠體內(nèi)的IL-11或IL-11ra1（IL-11受體），結(jié)果發(fā)現(xiàn)它們不僅活得更長，而且變得更健康。敲除IL-11這個炎癥因子后小鼠的壽命平均延長了24.9%，并且雄性與雌性小鼠壽命都能得到顯著延長。健康方面，實驗組小鼠在脂肪、肌肉、代謝方面均有顯著改善。此外，抑制IL-11還能降低年齡相關(guān)性癌癥發(fā)生率。
IL-11敲除小鼠可免受年齡相關(guān)的肥胖、衰弱和代謝下降
不僅如此，研究團隊還使用了一種抗IL-11的抗體（X203），用于評估該抗體是否可以逆轉(zhuǎn)小鼠衰老。在大于75周齡（相當(dāng)于人類55歲）的小鼠中，治療25周后，顯著改善老年小鼠的新陳代謝和肌肉功能，并減少衰老的生物標(biāo)志物和身體虛弱，同時能使雄性小鼠壽命延長22.4%，雌性延長25%，平均延長24.9%。
IL-11的治療性抑制可減少小鼠的年齡相關(guān)的代謝功能障礙、致病性信號傳導(dǎo)和骨骼肌減少癥
由此，這些結(jié)果證明了促炎因子IL-11在哺乳動物的健康和壽命中的作用。研究團隊認為，目前正在進行纖維化肺病早期臨床試驗的抗IL-11療法可能為確定IL-11抑制對老年人衰老病理的影響提供轉(zhuǎn)化機會。
IL-11抗體療法在研進展
全球?qū)Ｗ⒂贗L-11抗體療法的生物技術(shù)公司Enleofen的聯(lián)合創(chuàng)始人Stuart A. Cook是本文通訊作者之一， 該公司2019年被勃林格殷格翰收購，并于去年啟動了IL-11抗體BI 765423的一期臨床。
此外，全球范圍內(nèi)還有兩個IL-11(R)單抗已經(jīng)進入臨床研究階段。Lassen Therapeutics的IL-11RA單抗LASN-01分別于今年1月啟動了甲狀腺眼病的臨床2期研究、前年4月啟動肺纖維化研究。邁威生物的IL-11抗體9MW3811去年在澳大利亞登記了肺纖維化的臨床研究，并在中國登記了兩項研究分別針對實體瘤和肺纖維化適應(yīng)癥。
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產(chǎn)品列表
數(shù)據(jù)展示
GM-C27771：H_IL11 Reporter 293 Cell Line
使用Recombinant IL11 Protein蛋白激活驗證結(jié)果
使用Anti-IL-11 hIgG4 Antibody抗體block驗證結(jié)果
