TL1A(TNF樣配體1A)也稱為TNFSF15，是腫瘤壞死因子家族成員。
TL1A 是一種 2 型跨膜蛋白，可通過與 TNF 同源結(jié)構(gòu)域 (THD) 相互作用自組裝成穩(wěn)定的三聚體。它在不同的免疫細胞中表達，如單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、T細胞，以及非免疫細胞，例如滑膜成纖維細胞和內(nèi)皮細胞中表達。
TL1A通過與死亡受體3（DR3）結(jié)合并激活下游信號傳導(dǎo)，然后調(diào)節(jié)效應(yīng)細胞的增殖、激活、凋亡以及細胞因子、趨化因子的產(chǎn)生，參與先天和適應(yīng)性免疫穩(wěn)態(tài)的維護。
研究發(fā)現(xiàn)，TL1A在自免疫疾病中異常表達，并參與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病和炎癥性腸病等自身免疫性疾病。TL1A因其獨特的作用機制在炎癥性反應(yīng)等方面發(fā)揮重要作用。目前，TL1A已成為潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病等疾病的新靶點。
TL1A/DR3信號通路
DR3是I型膜蛋白，包含四個半胱氨酸殘基、兩個潛在的N連接糖基化位點、一個跨膜結(jié)構(gòu)域和一個帶有死亡結(jié)構(gòu)域 (DD)的細胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域。sTL1A/DR3 相互作用可以觸發(fā)兩種不同的信號通路，分別引起炎癥和細胞凋亡。
首先，DR3 的死亡結(jié)構(gòu)域與細胞質(zhì)中的接頭蛋白 TNFR 相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白 (TRADD) 結(jié)合，然后招募 TNFR 相關(guān)因子 2 (TRAF2) 和受體相互作用蛋白 1(RIP1) 。這些復(fù)合物激活 MAPK(ERK、p38 和 JNK)、NF-κB 和效應(yīng)激酶 PI3K 信號傳導(dǎo) 。最后，激活的信號調(diào)節(jié)促炎基因的表達并參與免疫相關(guān)疾病的發(fā)生。
TRADD 與 Fas 相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域(FADD) 和 RIP3 結(jié)合，然后激活半胱氨酰天冬氨酸特異性蛋白酶-8 (caspase-8) 形成復(fù)合物，進一步激活下游 caspase 通路(例如caspase-3 和-7)和誘導(dǎo)細胞凋亡。當(dāng) caspase-8 活性被阻斷時，F(xiàn)ADD、RIP3、RIP1 和下游效應(yīng)分子MLKL的組合在磷酸化后形成胞質(zhì)“壞死體”復(fù)合物。然后，MLKL 寡聚到細胞膜上，并導(dǎo)致壞死性細胞死亡，這是一種伴隨強烈炎癥的細胞死亡形式 。
更多的證據(jù)表明，sTL1A 與 DR3 的連接優(yōu)先誘導(dǎo)淋巴細胞的促炎途徑，而不是凋亡。
圖1 TL1A/DR3 啟動的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)
TL1A 與受體 DR3 結(jié)合并激活 TRADD 通路。該復(fù)合物通過調(diào)節(jié)TRAF2、RIP1、PI3K、MAPKs、NF-κB等下游通路發(fā)揮促炎作用，進而調(diào)節(jié)細胞因子、趨化因子的分泌。TL1A/DR3 通過 FADD、RIP3、Caspase-8/-3/-7 途徑參與促進細胞凋亡和壞死性細胞死亡。NF-κB可以激活c-IAP蛋白，從而負向調(diào)節(jié)細胞凋亡。
TL1A刺激TH1和TH17途徑，這些途徑與腸道炎癥和纖維化的部位和嚴重程度有關(guān)。此外，TL1A還可以激活成纖維細胞，這些細胞是纖維化的主要來源。因此，TL1A是一種調(diào)節(jié)粘膜免疫和纖維化的重要因子。
炎癥性腸?。↖BD）
炎癥性腸病(IBD)包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)，是一組慢性炎癥性腸道疾病，其發(fā)病機制與易感基因、免疫系統(tǒng)失調(diào)和環(huán)境因素有關(guān)。
TNF被認為是IBD發(fā)病機制中的促炎細胞因子，可刺激急性期時的反應(yīng)，促進IL-1和IL-6的分泌，增加粘附分子的表達。研究發(fā)現(xiàn)，活動期IBD患者的血液、上皮組織和糞便中TNF-α顯著升高，其水平與CD患者的臨床疾病活動性相關(guān)。通過抗TNF-α單克隆抗體阻斷TNF-α信號已成為中重度難治性IBD患者的重要治療方法。
TNF家族成員TL1A也被發(fā)現(xiàn)是腸道炎癥的關(guān)鍵介質(zhì)，在IBD患者中水平也升高。TL1A主要通過結(jié)合死亡受體3（DR3）發(fā)揮其功能，TL1A還可以協(xié)同促進IL-4、IL-12和IL-23的產(chǎn)生，并通過Th1、Th2和Th17細胞增加DR3的表達，以促進炎癥。
靶向藥物研發(fā)進展
目前全球在研TL1A抑制劑，包括單抗和雙抗，如PRA023、RVT-3101、PF-07261271等。
去年4月，默沙東以108億美元收購Prometheus Biosciences獲得這款TL1A抑制劑MK-7240。目前MK-7240已在美啟動3期臨床研究，評價該產(chǎn)品治療中重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎的療效和安全性。2月22日，CDE官網(wǎng)公示，默沙東（MSD）申報的MK-7240獲得臨床試驗?zāi)驹S可，擬開發(fā)治療中度至重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎，正在國內(nèi)開展2項臨床研究。
截圖來源：CDE官網(wǎng)
TL1A阻斷劑目前已經(jīng)成為一種治療炎癥性和纖維化疾病的潛在新療法。公開資料顯示，多家大型醫(yī)藥公司正在開發(fā)這一靶點，比如羅氏正在開發(fā)的TL1A抗體RVT-3101，目前處于3期臨床研究；賽諾菲于2023年10月宣布與Teva Pharmaceuticals達成一項金額高達約10億美元的協(xié)議，從而開發(fā)后者的TL1A靶向療法TEV’574；輝瑞TLA1抑制劑PF-06480605早先也已經(jīng)在治療潰瘍性結(jié)腸炎的2期臨床研究中取得積極結(jié)果。
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吉滿生物助力藥物研發(fā)，自主設(shè)計并開發(fā)了一系列穩(wěn)定表達TL1A/DR3細胞系、報告基因檢測細胞系以及一系列高特異性、高靈敏性單克隆抗體。點擊此處了解產(chǎn)品
除此之外，吉滿生物還可提供高活性TL1A重組蛋白，可滿足客戶在動物免疫、抗體篩選以及表位鑒定等不同場景中的需求，所有產(chǎn)品均已通過嚴格的質(zhì)量監(jiān)測。
產(chǎn)品列表
細胞產(chǎn)品驗證數(shù)據(jù)（部分）
GM-C30290：H_TNFRSF25(DR3) Reporter Jurkat Cell Line
使用Human TL1A Protein激活驗證結(jié)果
使用Human TL1A Protein激活后再用Anti-H_TNFSF15(TL1A)（PRA-023）block驗證
使用Anti-TNFRSF25(DR3) hIgG1 Antibody(PTX-35) 流式驗證結(jié)果
Human TL1A Protein 穩(wěn)定性驗證結(jié)果
GM-C19170：H_TNFSF15(TL1A) CHO-K1 Cell Line
使用Anti-H_TNFSF15(TL1A) hIgG1 Antibody(Tulisokibart)流式驗證結(jié)果
GM-C30285 ：H_TNFSF15(TL1A) HEK-293 Cell Line
使用Anti-H_TNFSF15(TL1A) hIgG1 Antibody(Tulisokibart)流式驗證結(jié)果
蛋白產(chǎn)品數(shù)據(jù)展示
GM-84079RP：Human TL1A Protein; His Tag
On SDS-PAGE under reducing (R) condition. The gel was stained overnight with Coomassie Blue. The purity of the protein is greater than 90%.
Human TL1A Protein; His Tag (Catalog#GM-84079RP) was immobilized at 5 μg/ml (100 μL/well). Increasing concentrations of Anti-H_TNFSF15(TL1A) hIgG1 Antibody (Tulisokibart、PRA-023) (Catalog#GM-58915AB) were added.
Human TL1A Protein; His Tag (Catalog#GM-84079RP) was added into H_TNFRSF25(DR3) Reporter Jurkat Cell Line (Catalog#GM-C30290), and stimulates TL1A/DR3 signals.
Neutralization assay shows that the stimulate effect of 10 ng/mL Human TL1A Protein; His Tag (Catalog#GM-84079RP)was inhibited by increasing concentration of Anti-H_TNFSF15(TL1A) hIgG1 Antibody (Tulisokibart、PRA-023)(Catalog#GM-58915AB).
GM-84080RP：Cynomolgus TL1A Protein; His Tag
On SDS-PAGE under reducing (R) condition. The gel was stained overnight with Coomassie Blue. The purity of the protein is greater than 90%.
Cynomolgus TL1A Protein; His Tag (Catalog#GM-84080RP) was immobilized at 5 μg/ml (100 μL/well). Increasing concentrations of Monoclonal Anti-H_TNFSF15(TL1A) hIgG1 Antibody(Tulisokibart、PRA-023) (Catalog#GM-58915AB) were added.
Cynomolgus TL1A Protein; His Tag (Catalog#GM-84080RP) was added to H_TNFSF15(TL1A) Reporter Cell Line (Catalog#GM-C30289), and stimulates TL1A/DR3 signals.
