胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑臨床優(yōu)勢明顯，一直是糖尿病和減重領(lǐng)域的研究熱點，也是目前全球市場占有率最高的非胰島素類糖尿病藥物，以司美格魯肽、替爾泊肽為代表的重磅單品頻出，重點布局2型糖尿病、肥胖等患者基數(shù)較大的慢性病領(lǐng)域，全球年銷售額快速攀升。
市場研究機構(gòu)數(shù)據(jù)顯示，2020年全球GLP-1類藥物市場規(guī)模約131億美元，主要由諾和諾德和禮來占領(lǐng)，兩家公司合計占比95%左右，也讓禮來和諾和諾德登上了全球前二大市值藥企，兩者市值分別為7189.2億美元、5493.95億美元。未來長效GLP-1類藥物市場規(guī)模將快速擴增，預(yù)計2025年全球GLP-1類藥物市場規(guī)模將增至282億美元，2030年增至407億美元。
GLP-1單靶點競爭非常激烈，近一半產(chǎn)品是GLP-1單靶點，單度拉糖肽、司美格魯肽的生物類似藥就十幾個。目前多靶點GLP-1類藥物顯示出療效更佳，所以多靶點布局已然成為新風(fēng)向，將是GLP-1藥物做出差異化優(yōu)勢的突破口之一。
GLP-1R在人體的血糖平衡調(diào)節(jié)、脂肪代謝、食物攝入等過程中起到關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用，除此之外，胰高血糖素受體(GCGR)、葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體(GIPR)、成纖維細(xì)胞生長因子21受體(FG21R)等也在這些代謝過程中扮演了重要的角色。
靶點概述
一、GLP-1R
胰高血糖素樣肽-1受體(GLP-1R)是在胰腺細(xì)胞和大腦神經(jīng)元上發(fā)現(xiàn)的一種受體蛋白。在人類中，它是由位于6號染色體上的GLP1R基因合成的。
GLP-1R是一種多效性偶聯(lián)受體，N端識別特異性的配體，通過與多種G蛋白(Gαs、Gαi、Gαo和Gαq/11)偶聯(lián)來調(diào)控細(xì)胞通路。當(dāng)與GLP-1(7-37)結(jié)合后，G蛋白α亞基與β、γ亞基解離，Gαs蛋白偶聯(lián)，激活腺苷環(huán)化酶(cAMP)，促使cAMP在細(xì)胞內(nèi)含量升高并增加蛋白激酶A(PKA)的含量，激活下游信號通路，引起胰島素基因轉(zhuǎn)錄增加。被激活的GLP-1R刺激腺苷酸環(huán)化酶通路，導(dǎo)致胰島素合成和胰島素釋放增加。因此，GLP-1R一直是開發(fā)治療糖尿病藥物(通常稱為GLP1R激動劑)的目標(biāo)。
二、GIPR
GIPR(Gastric inhibitory polypeptide receptor，胃抑制肽受體)是GIP的受體，是具有7個跨膜域的G蛋白偶聯(lián)受體。GIP通過與GIPR的作用，來調(diào)節(jié)機體的能量代謝，特別是腸促胰素效應(yīng)。研究表明GIPR在調(diào)控胰島素分泌、血糖和脂代謝方面扮演著重要的角色，對維持正常的代謝狀態(tài)至關(guān)重要。
目前GLP-1受體激動劑(GLP1RA)類藥物,已經(jīng)被確定在治療T2D以及肥胖中有積極的療效，同時靶向葡萄糖依賴性胰島素性多肽受體(GIPR)，可以進一步增加代謝益處，同時盡量減少不良事件。重要的是，這種方法已經(jīng)增強了T2DM患者的血糖控制和前所未有的體重減輕，表明GIPR可以作為一個有效的靶點。
三、GCGR
胰高血糖素是一種線性肽，含有29個氨基酸。它由胰島細(xì)胞分泌，主要作用于肝細(xì)胞。
GCGR是一種主要存在于胰島β細(xì)胞和肝細(xì)胞中的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)。激活GCGR和GLP1R促進胰島β細(xì)胞胰島素分泌。胰高血糖素與β細(xì)胞上的GCGR和GLP1R結(jié)合，激活的受體與G蛋白Gαs結(jié)合。這導(dǎo)致腺苷酸環(huán)化酶激活和cAMP形成。葡萄糖與GLUT2結(jié)合，增加ATP水平和細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，增強胰島素胞外分泌。細(xì)胞內(nèi)cAMP水平的增加激活PKA，這也促進胰島素胞外分泌。目前臨床研究表明，關(guān)于GCGR的小分子拮抗劑、針對GCGR的單克隆抗體(mAb)和降低受體表達的反義寡核苷酸可以通過抑制胰高血糖素的作用來降低血糖水平。
四、FGF-21
成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)家族蛋白在細(xì)胞增殖、分化、發(fā)育和代謝等方面發(fā)揮著多種作用。其中，兩個經(jīng)典成員(FGF1和FGF4)和兩個內(nèi)分泌成員(FGF19和FGF21)是全身能量穩(wěn)態(tài)、糖/脂代謝和胰島素敏感性的重要調(diào)節(jié)因子。臨床前研究一致證明了這些FGFs在治療肥胖、糖尿病、血脂異常和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)方面的治療益處。近來研究證實，F(xiàn)GF21可能成為代謝性疾病預(yù)防和康復(fù)的有效靶標(biāo)之一，廣泛應(yīng)用于肝脂、糖脂代謝等代謝性疾病以及心血管疾病的預(yù)防與康復(fù)。
雙靶點在研格局
目前，全球在研的多靶點激動劑大部分集中在GLP-1/GIPR、GLP-1/GCGR領(lǐng)域。其中，GLP-1/GIPR領(lǐng)域由禮來的替西帕肽領(lǐng)銜，已獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市?；蛟S由于禮來在GLP-1/GIPR領(lǐng)域的領(lǐng)先優(yōu)勢，其他跨國藥企的布局似乎更偏向于開發(fā)GLP-1/GCGR雙重受激動劑。
全球GLP-1R雙靶點激動劑在研格局 | 來源：藥研網(wǎng)整理
GLP-1R/GIPR雙靶點代表：禮來、Carmot等
目前只有禮來的替西帕肽(Tirzepatide)上市，其他產(chǎn)品在臨床2期和臨床1期。研發(fā)靠前的企業(yè)有禮來、安進、Carmot 、Viking等。禮來除了替西帕肽外還有一款同款產(chǎn)品LY-3493269在臨床1期。Carmot 兩款CT-868和CT-388進展均至臨床2期，CT-868是一款日制劑且適應(yīng)癥針對1型和2型糖尿病，而CT-388是一款周制劑且針對2型糖尿病。
Carmot 兩款CT-868和CT-388進展均至臨床2期，CT-868是一款日制劑且適應(yīng)癥針對1型和2型糖尿病，而CT-388是一款周制劑且針對2型糖尿病。
Viking的VK-2735用于治療肥胖和NASH，3月26日，Viking 宣布GLP-1R/GIPR雙重激動劑VK2735口服片劑用于肥胖患者的I期多劑量遞增（MAD）研究取得積極結(jié)果。該公司計劃在今年晚些時候啟動VK2735口服配方治療肥胖癥的2期試驗。
相較國外生物公司，國內(nèi)企業(yè)也在積極布局GLP-1R/GIPR雙重激動劑，研發(fā)進度在早期。HDM1005 是華東醫(yī)藥自主研發(fā)的 1 類新藥 ，是一款GLP-1R/GIPR 雙靶點長效多肽類激動劑。3 月 18 日，CDE 官網(wǎng)顯示，華東醫(yī)藥 GLP-1R/GIPR 雙靶點長效多肽類激動劑 HDM1005 首次啟動臨床。
GLP-1R/GCGR雙靶點代表：IBI362
GLP-1R/GCGR雙靶點領(lǐng)域有信達生物、勃林格殷格翰等企業(yè)率先著手布局。處于最高研發(fā)階段的是信達生物的IBI362。2月7日，CDE官網(wǎng)顯示，信達生物瑪仕度肽（IBI362）注射液上市申請獲受理，用于治療肥胖癥患者。瑪仕度肽是全球首個申報上市的GLP-1R/GCGR雙重激動劑，是具有創(chuàng)新作用機制的新一代減重藥物。信達預(yù)計瑪仕度肽將于 2024 年底或 2025 年初獲批上市。
目前，瑪仕度肽4mg和6mg在中國超重或肥胖（GLORY-1）受試者和2型糖尿病（DREAMS-1和DREAMS-2）受試者中的三項3期注冊研究正在進行中。
三靶點在研格局
不僅是雙靶點激動劑，GLP-1/GIPR/GCGR三靶點激動劑也有可能表現(xiàn)出更強勁的療效，禮來的Retatrutide進展最快，目前處于Ⅲ期臨床試驗階段。韓美制藥的HM15211也處于Ⅱ期臨床試驗階段。諾和諾德的NN9423、賽諾菲的SAR441255均處于Ⅰ期臨床試驗，另一家本土藥企聯(lián)邦制藥的UBT251也進入了Ⅰ期臨床試驗。
此外，GLP-1還有與GCGR、FGF21R、GLP-2R等結(jié)合成單分子的雙受體、三受體激動劑的可能性。GLP-1R/GCGR/FGF21R三靶點目前只有道爾處于臨床1期研究階段。
全球GLP-1R三靶點激動劑在研格局 | 來源：藥研網(wǎng)整理
GLP-1R三靶點激動劑代表：retatrutide、MWN101
禮來在研的Ⅲ期臨床新藥retatrutide屬于GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點激動劑。該藥的Ⅱ期臨床試驗顯示，肥胖患者在接受了大約一年的治療后，體重減輕了24%。相比之下，Wegovy在治療68周時，患者體重減輕了15%；Zepbound在治療88周時，患者體重減輕了26%。目前，禮來也正在加速推進retatrutide的III期TRIUMPH系列研究，共包括4項關(guān)鍵注冊性試驗，旨在評估retatrutide用于肥胖和超重患者的慢性體重管理、阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）和膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎（OA）的安全性和有效性。
樂普生物的參股企業(yè)民為生物的GLP-1/GCG/GIP-Fc融合蛋白MWN101，也加入了“戰(zhàn)局”。3月11日，藥物臨床試驗登記與信息公示平臺顯示，民為生物啟動了MWN101對比司美格魯肽治療2型糖尿病的Ⅱ期臨床試驗。該產(chǎn)品是國產(chǎn)首款GLP-1/GCG/GIP-Fc融合蛋白，也是第3款挑戰(zhàn)司美格魯肽的國產(chǎn)GLP-1藥物。
從目前形勢來看，GLP-1藥物市場不斷擴增，龐大的市場致使各企業(yè)對于GLP-1類藥物研發(fā)熱情高漲，近年來管線數(shù)量持續(xù)增加。除此以外，由于全球GLP-1管線眾多，所以眾多企業(yè)努力尋求管線的差異化，多靶點、聯(lián)合用藥以及多適應(yīng)癥的開發(fā)則成為了眾多企業(yè)破局法寶。
用心做好細(xì)胞，為更好的靶向藥
吉滿生物助力藥物研發(fā)，緊隨前沿靶點資訊，儲備幾百株現(xiàn)貨細(xì)胞，覆蓋GPCR、細(xì)胞因子、免疫檢查點、TAA等多領(lǐng)域，截止當(dāng)前已布局近300個熱門靶向藥靶點，1000余株細(xì)胞系，旨在助力、加速大分子早期研發(fā)，做到進口細(xì)胞的國產(chǎn)替代。同時可根據(jù)客戶需求提供細(xì)胞系服務(wù)。點擊此處了解產(chǎn)品
GLP1R/GCGR/GIPR/FGF21 產(chǎn)品列表
部分結(jié)果數(shù)據(jù)展示
GM-C25537：H_GLP1R Reporter HEK-293 Cell Line
使用GLP-1(7-37)(MCE/HY-P0055)藥物穩(wěn)定性驗證結(jié)果
GM-C35007：H_GLP1R HEK-293 Cell Line
使用Anti-H_GLP1R hIgG1 Antibody(glutazumab)抗體穩(wěn)定性驗證結(jié)果
GM-C33299：H_GLP1R CHO-K1 Cell Line
使用Anti-H_GLP1R hIgG1 Antibody(glutazumab)抗體穩(wěn)定性驗證結(jié)果
GM-C24030：H_GIPR Reporter HEK-293 Cell Line
使用GIP藥物穩(wěn)定性驗證結(jié)果
GM-C35006：H_GIPR HEK-293 Cell Line
使用Anti-H_GIPR hIgG1 Antibody(AMG-133)抗體流式驗證結(jié)果
GM-C35005：H_GIPR CHO-K1 Cell Line
使用Anti-H_GIPR hIgG1 Antibody(AMG-133)抗體流式驗證結(jié)果
GM-C35725：H_GCGR HEK-293 Cell Line
使用Anti-H_GCGR hIgG2 Antibody(volagidemab)抗體流式驗證結(jié)果
GM-C35726：H_GCGR CHO-K1 Cell Line
使用Anti-H_GCGR hIgG2 Antibody(volagidemab)抗體流式驗證結(jié)果
