目前，免疫腫瘤學(xué)已成為癌癥治療的一場革命，多數(shù)癌癥免疫療法的機(jī)理主要針對效應(yīng)T細(xì)胞，靶向激活途徑或抑制途徑，包括PD-1等免疫檢查點(diǎn)抑制劑或CAR-T細(xì)胞療法等，雖然已獲得顯著療效，但臨床益處僅限于部分患者和某些腫瘤類型，同時(shí)存在耐藥性和毒性問題，因此，亟需開發(fā)下一代癌癥免疫療法。
NK細(xì)胞療法
相較于T細(xì)胞療法，NK細(xì)胞療法可能比T細(xì)胞治療更安全，接受同種異體 NK 細(xì)胞輸注的患者沒有移植物抗宿主反應(yīng)，CAR-NK 細(xì)胞輸注不會(huì)使循環(huán)炎性細(xì)胞因子濃度過高，且引發(fā) CRS和神經(jīng)毒性的可能性較低。
在正常細(xì)胞中，NK細(xì)胞對其具有耐受性，通過HLA特異性抑制性受體（KIRs和NKG2A）的抑制性信號阻止激活；當(dāng)應(yīng)激誘導(dǎo)配體過度表達(dá)時(shí)，HLA I類表達(dá)下調(diào)，NK細(xì)胞被激活，起到病理細(xì)胞殺傷的作用。
抑制性和激活性相互作用對NK細(xì)胞功能的精細(xì)調(diào)節(jié)[1]
NK細(xì)胞主要的激活受體是天然細(xì)胞毒性受體(NCRs)和NKG2D，NCRs包括NKp46、NKp30和NKp44。
NKp46概述
NKp46(NCR1，CD335)是人類NK細(xì)胞的主要激活受體，一種46kDa的糖蛋白，由兩個(gè)C2型的胞外Ig樣結(jié)構(gòu)域組成，屬于免疫球蛋白(Ig)超家族。
NKp46、NKp30和NKp44的分子結(jié)構(gòu)[2]
NKp46主要在靜止和激活的NK細(xì)胞、ILC1、粘膜中ILC3的一個(gè)亞群(NCR+ ILC3)和一小部分T淋巴細(xì)胞上表達(dá)。
非NK細(xì)胞上表達(dá)的NKp46[3]
NKp46在哺乳動(dòng)物中高度保守，并在NK細(xì)胞裂解自體、異體或異種細(xì)胞中發(fā)揮作用。
NKp46 通過其在跨膜結(jié)構(gòu)域中的正電荷與攜帶 ITAM 的信號銜接蛋白 CD3 zeta 和 Fc epsilon R1 gamma 結(jié)合，從而形成二硫鍵連接的同二聚體和異二聚體傳導(dǎo)信號。NKp46的激活不僅能引起NK細(xì)胞的殺傷作用，而且能引起細(xì)胞因子、趨化因子的釋放，達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的效果。
信號通路[4]
病毒感染細(xì)胞
此前研究表明，表達(dá)NKp46的NK細(xì)胞可以識(shí)別被流感或副流感感染的靶細(xì)胞，以唾液酸依賴性方式識(shí)別流感病毒血凝素和副流感病毒血凝素神經(jīng)氨酸酶。
NKp46與血凝素結(jié)合并被血凝素激活[5]
此外研究發(fā)現(xiàn)，NKp46可與單核細(xì)胞表面高表達(dá)的波形蛋白相互作用，參與NK細(xì)胞介導(dǎo)的對感染結(jié)核分枝桿菌的細(xì)胞溶解攻擊。
腫瘤細(xì)胞
NKp46經(jīng)常在人類不同類型實(shí)體癌浸潤的淋巴細(xì)胞中表達(dá)。并在多種癌癥患者（乳腺癌、肝癌、肺癌、腎癌和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤等）中沒有顯著性下調(diào)。這表明NKp46確實(shí)是癌癥中NK細(xì)胞激活受體的一個(gè)很好的候選目標(biāo)。
最新的一項(xiàng)研究，已經(jīng)確定了外化鈣網(wǎng)蛋白(exto-CRT)是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的內(nèi)源性配體，用于激活自然殺傷(NK)細(xì)胞受體NKp46。NKp46與exto-CRT結(jié)合驅(qū)動(dòng)NK激活，并促進(jìn)抗腫瘤NK細(xì)胞反應(yīng)。
The activating natural killer (NK) cell receptor NKp46 binds to externalized calreticulin (ecto-CRT),leading to NK cell degranulation and target cell killing. CRT is usually localized in the endoplasmic reticulum (ER) but gets externalized in response to ER stress.
ER stress is a hallmark of flavivirus infections, cancer development, chemotherapy-induced immunogenic cell death, radiotherapy and senescence.7,8 The authors show that ER stress–induced ecto-CRT serves as a danger-associated molecular pattern, helping NK cells identify and eliminate infected, malignant, stressed or senescent cells. IFN, interferon.[6]
在研格局
目前，布局NKp46的企業(yè)并不多，且多處于臨床前開發(fā)階段，主要集中于抗體藥物和細(xì)胞療法，布局最多的是新一代NK細(xì)胞接合劑（NKCE）
IPH6101/SAR443579是一種具有三重功能的抗CD123 NKp46 x CD16自然殺傷細(xì)胞接合器（NKCE），通過 Innate 專有的多特異性抗體平臺(tái) ANKET構(gòu)建，靶向AML細(xì)胞上的 CD123，并共同接合 NK 細(xì)胞上的 NKp46 和 CD16a，主要治療急性髓性白血病（AML）。
ANKET是 Innate 的專有平臺(tái)，用于開發(fā)下一代、多特異性自然殺傷 (NK) 細(xì)胞接合劑以治療癌癥。其三特異性和四特異性 ANKET 技術(shù)在臨床前模型中有效促進(jìn)NK 細(xì)胞活化、細(xì)胞毒性和抑制腫瘤生長。
IPH6401/SAR514是一種 BCMA 靶向 NK 細(xì)胞接合劑，基于Innate專有的多特異性抗體平臺(tái) ANKET，誘導(dǎo)NK激活受體 NKp46 和 CD16 的雙重靶向，以優(yōu)化 NK 細(xì)胞激活。目前正在一項(xiàng) 1/2 期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行研究，試驗(yàn)對象為復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤(RRMM) 和復(fù)發(fā)/難治性輕鏈淀粉樣變性(RRLCA) 患者。
用心做好細(xì)胞，為更好的靶向藥
吉滿生物助力藥物研發(fā)，自主設(shè)計(jì)并開發(fā)了一系列穩(wěn)定過表達(dá)NKp46細(xì)胞系、報(bào)告基因檢測細(xì)胞系以及一系列高特異性、高靈敏性單克隆抗體。點(diǎn)擊此處了解產(chǎn)品
NKp46 產(chǎn)品列表
部分結(jié)果數(shù)據(jù)展示
GM-C17926：H_Ncr1(NKp46) HEK-293 Cell Line
使用Anti-NCR1(NKP46)hIgG1 Antibody(A26-BhlgG1)(Genomeditech/GM-29003AB)，流式驗(yàn)證結(jié)果
GM-C25962：Cynomolgus_Ncr1(NKp46) HEK-293 Cell Line
使用Anti-NCR1(NKP46)hIgG1 Antibody(A26-BhlgG1)(Genomeditech/GM-29003AB)，流式驗(yàn)證結(jié)果
GM-C17954：H_Nkp46 Reporter Jurkat Cell Line
使用Anti-NCR1(NKP46) hIgG1 Antibody(Genomeditech/GM-29003AB)，包被激活結(jié)果
使用Anti-NCR1(NKP46) hIgG1 Antibody(Genomeditech/GM-29003AB)，流式驗(yàn)證結(jié)果
Anti-NCR1(NKP46) hIgG1 Antibody（Genomeditech/GM-29003AB）+包被激活+穩(wěn)定性驗(yàn)證結(jié)果
