研究背景
眾所周知，自身免疫性疾病是一類免疫系統(tǒng)過度激活，從而導(dǎo)致靶器官損傷的疾病。CD4+T細胞是介導(dǎo)適應(yīng)性免疫以應(yīng)對外部病原體的關(guān)鍵細胞，通過快速增殖和分化為效應(yīng)亞群（如Th1細胞和Th17細胞）促進自身免疫性疾病的進展。
近年來，對表觀遺傳學(xué)的研究揭示了CD4+T細胞與自身免疫的關(guān)聯(lián)。賴氨酸乙?；且环N重要的表觀遺傳學(xué)修飾，能改變賴氨酸殘基上的電荷，改變基因和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，從而在轉(zhuǎn)錄后水平?jīng)Q定基因表達和蛋白質(zhì)穩(wěn)定性，以響應(yīng)細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。賴氨酸乙?；膭討B(tài)變化是由賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶（KATs）和賴氨酸去乙?；傅拿富钚詤f(xié)調(diào)的。目前已有多種靶向KATs的抑制劑被開發(fā)出來，對臨床應(yīng)用產(chǎn)生了重要影響。然而，KATs在效應(yīng)T細胞中的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及其對自身免疫性疾病靶向治療的臨床意義仍有待進一步研究。
文獻來源
日前，上海九院鄭凌艷教授團隊聯(lián)合段勝仲教授團隊在Cell Metabolism雜志上發(fā)表有關(guān)CD4+T細胞糖代謝重編程與自身免疫疾病的文章（Lysine acetyltransferase 6A maintains CD4+ T cell response via epigenetic reprogramming of glucose metabolism in autoimmunity），揭示了相關(guān)表觀遺傳分子在自身免疫疾病中的全新機制。
自身免疫疾病是由免疫細胞自發(fā)性激活導(dǎo)致的一大類疾病。包括舍格倫綜合征(Sjogren’ Syndrome, SS)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systematic)和多發(fā)性硬化癥等，受到風(fēng)濕免疫科等臨床科室的密切關(guān)注。CD4+T細胞的異常激活、分化和浸潤是導(dǎo)致上述自身免疫疾病發(fā)生的中樞性細胞。在CD4+T細胞受到抗原刺激后，會呈現(xiàn)糖酵解、氧化磷酸化等代謝途徑的大幅上調(diào)。
研究團隊長期關(guān)注于T細胞代謝穩(wěn)態(tài)在此類疾病中的作用，并在近期將目光關(guān)注到表觀遺傳調(diào)控失衡對T細胞糖脂代謝的潛在影響，以進一步探明驅(qū)動CD4+T細胞異常免疫應(yīng)答，誘發(fā)自身免疫疾病的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。
研究結(jié)果
研究團隊比對了SS患者的臨床樣本，通過測序外周血中各類淋巴細胞亞型的各類表觀遺傳分子表達，發(fā)現(xiàn)名為組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶6A (Lysine acetyltransferase 6A，KAT6A)的表觀遺傳分子與CD4+T細胞的浸潤密切相關(guān)。
通過構(gòu)建KAT6A特異性敲除的轉(zhuǎn)基因小鼠，發(fā)現(xiàn)KAT6A缺失抑制了CD4+T細胞的過度增殖和異常分化，并能一定程度上緩解自身免疫性組織器官損傷。將KAT6A敲除的CD4+T細胞過繼性轉(zhuǎn)移到免疫缺陷小鼠中，發(fā)現(xiàn)CD4+T細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答受到顯著影響。
細胞層面，團隊通過RNA-seq、靶向代謝組學(xué)、C13同位素代謝流檢測等方法，發(fā)現(xiàn)KAT6A主要影響了CD4+T細胞的糖代謝，進而調(diào)控細胞的免疫應(yīng)答。分子機制上，申請人通過ChIP-seq、ATAC-seq和RNA-seq進行多組學(xué)聯(lián)合分析，發(fā)現(xiàn)KAT6A影響了多個糖代謝基因（如Hk2、Pkm、Ldha、Tpi1等）啟動子的組蛋白乙?；S度，決定了相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄活性。最后，團隊通過KAT6A的小分子抑制劑對數(shù)個自身免疫疾病模型進行干預(yù)，在動物模型中探討了相關(guān)靶向治療的潛在應(yīng)用價值。
研究數(shù)據(jù)
Fig1 KAT6A特異性敲除小鼠不易患自身免疫病
Fig2 KAT6A缺乏會導(dǎo)致CD4+T細胞代謝表型紊亂
Fig3 KAT6A通過葡萄糖代謝調(diào)節(jié)CD4+T細胞的效應(yīng)功能
Fig4 KAT6A可維持H3K9ac和H3K27ac水平，并調(diào)節(jié)糖酵解基因的轉(zhuǎn)錄活性
Fig5 藥物抑制KAT6A可抑制自身免疫性疾病的發(fā)展
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本研究中所用的KAT6A sgRNA敲除質(zhì)粒和Mouse_Kat6a突變表達質(zhì)粒均由吉滿生物提供。
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文章來源：課題組供稿
原文引用
“The CRISPR/Cas9 system was used to delete the genomic DNA of mouse KAT6A ex vivo. sgRNAs targeting mouse KAT6A and non targeting control (mouse) sgRNA were designed (Table S4), cloned and inserted into a retro-gRNA-eGFP vector. gRNA was synthesized by Genomeditech Corp. (Shanghai, China).”
原文下載
https://www.cell.com/cell-metabolism/pdf/S1550-4131(23)00467-9.pdf
