研究背景
肝細(xì)胞癌是最常見的惡性腫瘤之一，也是全球癌癥相關(guān)死亡的第三大原因。目前，基于免疫檢查點阻斷的免疫治療，特別是靶向PD-1/PD-L1途徑的抗體，在晚期肝癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤方面取得了顯著的成功，但僅在一小部分癌癥患者中誘導(dǎo)持久反應(yīng)，一些應(yīng)答者在一段時間后復(fù)發(fā)。
腫瘤血管異常以及由此產(chǎn)生的缺氧和免疫抑制是阻礙免疫治療效果的關(guān)鍵因素，尤其是在高血管生成性的肝癌中。抗血管生成治療不僅可以使異常的腫瘤血管恢復(fù)正常，改善免疫效應(yīng)細(xì)胞在腫瘤內(nèi)的浸潤，而且可以逆轉(zhuǎn)血管生成誘導(dǎo)物，為抗血管生成治療與免疫檢查點阻斷的結(jié)合提供了合理的依據(jù)。
文獻(xiàn)來源
2024年1月，海軍軍醫(yī)大學(xué)王紅陽院士/楊文研究員團(tuán)隊在《Nature Communications》雜志上發(fā)表了一篇題為“TET2-mediated tumor cGAS triggers endothelial STING activation to regulate vasculature remodeling and anti-tumor immunity in liver cancer”的研究論文。
該研究闡明了抑癌基因TET2上調(diào)肝癌細(xì)胞cGAS表達(dá)，介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞中STING激活來調(diào)控腫瘤血管重塑和抗腫瘤免疫的新機制，并提出采用大劑量維生素C激活TET2和cGAS來促進(jìn)肝癌血管正常化和改善免疫治療療效的新策略。
項目研究
首先，作者建立了小鼠敲除模型研究癌細(xì)胞cGAS和STING在腫瘤血管正?；涂鼓[瘤免疫中的作用，結(jié)果顯示腫瘤cGAS以一種內(nèi)在的不依賴STING方式控制血管正?；涂鼓[瘤免疫反應(yīng)。其次發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞中cGAS表達(dá)越高，腫瘤負(fù)擔(dān)就越小，這表明腫瘤cGAS以一種cGAS表達(dá)水平依賴的方式介導(dǎo)腫瘤抑制、血管正?；涂鼓[瘤免疫反應(yīng)。進(jìn)一步評估宿主STING在腫瘤cGAS介導(dǎo)的血管正?；涂鼓[瘤免疫反應(yīng)中的作用，發(fā)現(xiàn)腫瘤cGAS介導(dǎo)的腫瘤抑制、血管和腫瘤抑制、血管正常化和抗腫瘤免疫反應(yīng)依賴于宿主STING。
于是，得出癌細(xì)胞cGAS和宿主STING以相互依賴的方式介導(dǎo)血管正常化和抗腫瘤免疫反應(yīng)。
圖1 腫瘤cGAS以一種內(nèi)在的非刺激性方式調(diào)節(jié)血管正?；涂鼓[瘤免疫反應(yīng)
機制上，腫瘤中cGAS產(chǎn)生cGAMP，cGAMP通過LRRC8C通道傳遞到內(nèi)皮細(xì)胞，激活內(nèi)皮細(xì)胞中的STING，從而促進(jìn)淋巴細(xì)胞的浸潤。進(jìn)一步，腫瘤抑制因子TET2與IL-2/STAT5A信號通路協(xié)同促進(jìn)腫瘤中cGAS基因的表達(dá)和cGAMP的分泌。
VC作為輔助因子促進(jìn)TETs活性，已被認(rèn)為是一種很有前途的抗癌藥物。通過靜脈輸注大劑量維生素C激活TET2和cGAS，有效誘導(dǎo)腫瘤血管正?；?，顯著提升抗PD-L1抗體單用或聯(lián)合IL-2治療肝癌的效果。VC可誘導(dǎo)TET激活，進(jìn)而上調(diào)腫瘤cGAS-cGAMP-內(nèi)皮STING通路，促進(jìn)淋巴細(xì)胞的浸潤。
圖2 VC治療可誘導(dǎo)血管正?；⑻岣呖筆D-L1治療或抗PD-L1與IL-2聯(lián)合治療的療效
研究結(jié)論
綜上所述，本研究揭示了肝癌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞通過cGAS-STING通路調(diào)控腫瘤血管重塑和抗腫瘤免疫的互作機制，從血管和免疫的角度拓展了經(jīng)典抑癌基因TET2的抑癌功能。此外，維生素C可促進(jìn)肝癌血管正?；⒏纳泼庖咧委煰熜?，這也為未來癌癥治療提供了新的思路。
TET2介導(dǎo)的腫瘤cGAS觸發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞刺激性調(diào)節(jié)血管重構(gòu)和抗腫瘤免疫的示意圖
吉滿助力
本研究中所用的Tet2和Stat5a干擾慢病毒均由吉滿生物提供。
了解更多質(zhì)粒構(gòu)建,病毒包裝,穩(wěn)轉(zhuǎn)株構(gòu)建,敲除細(xì)胞株,報告基因檢測等相關(guān)服務(wù)。歡迎訪問吉滿生物官網(wǎng)：www.news.ytakw.cn
免費咨詢電話：400-627-9288
原文引用
“The Lentivirus-mediated shRNA expressing vectors targeting murine Tet2 (target sequence: 5′-GCTCTAAATGATGTAGCTTTG-3′) and Stat5a (target sequence: 5-GACGTGAGATTCAA GTCTAAC-3′) were purchased from Genomeditech(Shanghai, China) and Genechem (Shanghai, China), respectively.”
文獻(xiàn)來源
https://www.nature.com/articles/s41467-023-43743-9
聲明：此推文僅代表作者個人觀點，如有不科學(xué)之處，聯(lián)系小編敬請指正！
