研究背景
急性髓系白血病(AML) 是一種侵襲性的血液學疾病惡性腫瘤，預后差。由于白血病干細胞(LSCs)的存在，即使采用最佳療法，大多數(shù)患者仍無法治愈，研究人員們迫切需要提高對LSC衰老抵抗和干性維持機制的認識。而越來越多的證據(jù)表明，骨髓微環(huán)境細胞尤其間充質(zhì)干細胞(MSCs)在AML的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著關鍵作用，但在其中發(fā)揮關鍵作用的分子和確切機制尚不清楚。
文獻來源
華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院劉凌波教授團隊等人在leukemia發(fā)表了題為“RAB27B-regulated exosomes mediate LSC maintenance via resistance to senescence and crosstalk with the microenvironment”的文章。本研究發(fā)現(xiàn)了RAB27B，一種調(diào)節(jié)外泌體釋放的分子，其在AML干細胞中表達明顯上調(diào)，并且通過調(diào)節(jié)AML干細胞衰老抵抗及其與骨髓MSC通話關系來促進LSC干性維持。因此，RAB27B可能作為AML患者治療的新靶點。
研究結果
為了確定RAB27B在AML細胞中的表達情況，研究人員比對分析了多個公共數(shù)據(jù)庫(TCGA和GEO數(shù)據(jù)庫)中的AML數(shù)據(jù)并收集了多例臨床樣本，發(fā)現(xiàn)RAB27B在AML細胞，特別是AML干細胞中高表達(圖1A-D)，并且RAB27B在AML復發(fā)樣本中的表達高于AML初治樣本(圖1E)。在預后分層差的AML樣本中RAB27B表達顯著上調(diào)，提示其可能與AML患者預后不良有關(圖1F-G)，臨床數(shù)據(jù)表明RAB27B表達水平較高的患者總生存期(OS)較短(圖1H)。總之，RAB27B的高表達預示著較差的預后，提示RAB27B可能與AML進展有關。
圖1 RAB27B高表達與AML預后不良相關
接下來，研究人員通過體外和體內(nèi)實驗進一步評估了RAB27B在AML干細胞中的作用。體外實驗結果表明，敲低RAB27B可顯著抑制KG1a細胞的增殖、細胞周期進展、并促進細胞衰老(圖2A-I)。體內(nèi)通過建立AML系列移植模型，發(fā)現(xiàn)敲低RAB27B可促進AML干細胞的清除并阻止AML的進展(圖3A-J)。該部分數(shù)據(jù)表明，RAB27B高表達促進了LSC衰老抵抗和干性維持。
圖2 RAB27B促進體外AML干細胞衰老抵抗和干性維持
圖3 RAB27B在體內(nèi)促進AML的進展
綜上所述，作者的研究發(fā)現(xiàn)RAB27B在AML干細胞中高表達并與患者不良預后相關，抑制RAB27B可以重啟AML干細胞衰老并促進其清除。因此，RAB27B可能有潛力作為RAB27B患者的治療靶點。
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文章來源：課題組供稿
文獻原文
https://doi.org/10.1038/s41375-023-02097-3
原文引用
“The shRNA constructs and sgRNAs against RAB27B were generated by Genomeditech Company (Shanghai, China).”
