研究背景
根據(jù)最新的全球癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，結(jié)直腸癌(CRC)的患病率排名第三，其中進(jìn)展期腺瘤(AA)向結(jié)直腸癌(CRC)發(fā)生成為一種高危因素，已知5-甲基胞嘧啶(5-mC)和5-羥甲基胞嘧啶(5-hmC)在結(jié)直腸癌中起主要作用，但5-mC和5-hmC在AA-CRC轉(zhuǎn)化中的作用尚不清楚。
文獻(xiàn)來源
今年2月，上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院季光課題組等人在Clinical and Translational Medicine期刊中，發(fā)表研究性論文“Dynamic changes in DNA methylation and hydroxymethylation revealed the transformation of advanced adenoma into colorectal carcinoma”，該研究揭示了5-mC 和 5-hmC在 AA-CRC中的轉(zhuǎn)化機(jī)制。
項目研究
研究團(tuán)隊從臨床樣本出發(fā)，通過DNA甲基化測序鑒定出差異甲基化基因及位點(diǎn)，并分析了腺瘤和結(jié)直腸癌組織中5-mC的表達(dá)水平以及與總生存期之間的關(guān)系，結(jié)果顯示AA中5-mC水平降低，CRC中5-mC水平升高，且與總生存期成負(fù)相關(guān)，分析CRC中5-hmC水平是降低的，但與總生存期不存在相關(guān)性。
Figure1. 在腺瘤和結(jié)直腸癌中證實了5-甲基胞嘧啶和5-羥甲基胞嘧啶水平的動態(tài)變化
DNA甲基化是一種動態(tài)過程，在DNA去甲基化酶的作用下進(jìn)行脫甲基，生成DNA羥甲基化及其他形式。
為了闡明CRC炎癌轉(zhuǎn)化機(jī)制，進(jìn)一步測定DNA甲基化酶DNMT3B和去甲基化酶TET2 的水平，發(fā)現(xiàn)DNMT3B水平顯著升高，TET2 水平顯著降低，這種變化趨勢促進(jìn)了CRC的發(fā)展；經(jīng)sh-DNMT3B和TET2-OE處理后結(jié)果相反，起到抑制作用。
結(jié)合數(shù)據(jù)庫分析，研究人員篩選出與CRC患者的總生存期呈負(fù)相關(guān)的基因，其中PPARGC1A基因5-mC水平顯著升高，5-hmC水平顯著降低。也就是說，DNMT3B和TET2介導(dǎo)的PPARGC1A甲基化動態(tài)變化可以調(diào)節(jié)AA-CRC轉(zhuǎn)化。
Figure2. DNMT3B和TET2通過介導(dǎo)PPARGC1A的5-mC和5-hmC來調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌的進(jìn)展
綜上所述，5-mC和5-hmC在AA-CRC轉(zhuǎn)化中存在動態(tài)變化。在機(jī)制上，DNMT3B介導(dǎo)的5-mC和TET2介導(dǎo)的5-hmC調(diào)控PPARGC1A的表達(dá)，從而調(diào)控AA-CRC轉(zhuǎn)化的進(jìn)程。此次研究結(jié)果不僅表明了DNMT3B 和 TET2 在 AA-CRC 轉(zhuǎn)化中的關(guān)鍵作用，而且還為 CRC 治療提供了新策略。
吉滿助力
本研究中所用PPARGC1A過表達(dá)質(zhì)粒和DNMT3B干擾質(zhì)粒由吉滿生物提供。 如想了解更多質(zhì)粒構(gòu)建,病毒包裝,穩(wěn)轉(zhuǎn)株構(gòu)建,敲除細(xì)胞株,報告基因檢測等相關(guān)服務(wù)。歡迎訪問吉滿生物官網(wǎng)：www.news.ytakw.cn 免費(fèi)咨詢電話：400-627-9288
原文下載鏈接：doi: 10.1002/ctm2.1202
