前列腺癌的發(fā)病率位居第二，是全球男性癌癥相關(guān)死亡的第五大原因。
《柳葉刀》前列腺癌重大報(bào)告指出，預(yù)計(jì)全球前列腺癌病例數(shù)將從2020年的每年140萬例增加到2040年的每年290萬例，患病人數(shù)將翻倍；預(yù)計(jì)全球每年死于前列腺癌的人數(shù)將從2020年的37.5萬增加到2040年的近70萬，增幅約為85%。
近日，斯道資本投資企業(yè)Adcentrx Therapeutics宣布，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了其ADRX-0405 用于治療選擇性晚期實(shí)體腫瘤的IND申請(qǐng)。該公司預(yù)計(jì)2024年第四季度完成1a/b期臨床試驗(yàn)首位患者給藥。ADRX-0405 是新一代抗體偶聯(lián)藥物（ADC），組成部分包括靶向六跨膜前列腺上皮抗原1（STEAP1）的人源化IgG1抗體。
靶點(diǎn)簡(jiǎn)介
STEAP1 屬于前列腺六跨膜上皮抗原（STEAP）家族，該家族除STEAP1外，還有STEAP2、STEAP3、STEAP4，他們參與許多生物過程，包括細(xì)胞凋亡和增殖、氧化應(yīng)激及胞內(nèi)外分子運(yùn)輸。
已有研究證明，STEAP1、STEAP2和STEAP4在PCa中過表達(dá)，而STEAP3在PCa中表達(dá)下降。STEAP1最早被發(fā)現(xiàn)，目前研究的最深入，其在許多組織中都有表達(dá)，但其在前列腺癌分泌性上皮細(xì)胞中的表達(dá)水平更高。
STEAP1–4 在前列腺癌中的致癌作用
（https://doi.org/10.3390/cancers14164034）
STEAP1由6個(gè)跨膜螺旋組成，包含339個(gè)氨基酸，具有胞內(nèi)N端和C端結(jié)構(gòu)域，由三個(gè)細(xì)胞外環(huán)和兩個(gè)細(xì)胞內(nèi)環(huán)連接。與其他的STEAP不同的是，STEAP1缺乏N末端NADPH-氧化還原酶（FNO）結(jié)構(gòu)域，因此STEAP1不獨(dú)立的表現(xiàn)出Fe3+或Cu2+還原酶活性，C端包含一個(gè)b型血紅素輔助因子。
STEAP 基因組織、mRNA 轉(zhuǎn)錄本和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)
(https://atlasgeneticsoncology.org/gene/44482/）
有數(shù)據(jù)顯示，STEAP1在惡性前列腺組織中過表達(dá)，但在正常的前列腺組織中表達(dá)較低，因此STEAP1是一個(gè)理想的治療靶點(diǎn)。此外，STEAP1可作為診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物。有研究發(fā)現(xiàn)，與健康男性相比，PCa患者的STEAP1陽性細(xì)胞外囊泡水平顯著升高且STEAP1過表達(dá)與生化復(fù)發(fā)之間有顯著關(guān)聯(lián)。
STEAP1在腫瘤和正常組織中的表達(dá)情況
（http://gepia.cancer-pku.cn/detail.php?gene=STEAP1）
靶向藥物在研進(jìn)展
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前STEAP1處于臨床開發(fā)階段的有4款藥物，涉及抗體、CAR-T和ADC等多種療法，目前進(jìn)展最快的管線為Genetech的核藥89Zr-DFO-MSTP2109A。
89Zr-DFO-MSTP2109A
由Genentech,Inc.和Memorial Sloan Kettering Cancer Center聯(lián)合開發(fā)的靶向STEAP1的放射性標(biāo)記抗體。目前89Zr-DFO-MSTP2109A已完成臨床1/2期試驗(yàn)（NCT01774071），但具體結(jié)果尚未公布。之前的研究表明，89Zr-DFO-MSTP2109A患者耐受良好，能清楚定位骨和軟組織轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）病灶。
AMG 509（Xaluritamig）
是安進(jìn)與百濟(jì)共同研發(fā)的一款同時(shí)靶向STEAP1和CD3的雙特異性T細(xì)胞結(jié)合器，可與人、靈長(zhǎng)類動(dòng)物的STEAP1抗原和T細(xì)胞表面的CD3受體結(jié)合。AMG509包括兩個(gè)相同的人源化抗STEAP1 Fab結(jié)構(gòu)域和一個(gè)抗CD3 scFv結(jié)構(gòu)域，其中抗CD3 scFv結(jié)構(gòu)域與一端的STEAP1 Fab結(jié)構(gòu)域偶聯(lián)。Fc結(jié)構(gòu)域缺乏Fc效應(yīng)功能以提高安全性，另一方面則提高與FcRn的結(jié)合并延長(zhǎng)血清半衰期。
AMG 509結(jié)構(gòu)示意圖
安進(jìn)為AMG 509謀劃了CRPC和激素敏感性前列腺癌（HSPC）兩條應(yīng)用路線，并已獲得了I期積極數(shù)據(jù)支持開展AMG 509用于CRPC的后期臨床，目標(biāo)劑量≥0.75mg時(shí),ORR為41%。這一療法的研發(fā)與試驗(yàn)展示了細(xì)胞療法在抗擊晚期癌癥方面的巨大潛力。
ABBV-969
是一種雙可變結(jié)構(gòu)域 IgG1 藥物偶聯(lián)物，包含 PSMA 和 STEAP1 結(jié)合結(jié)構(gòu)域以及拓?fù)洚悩?gòu)酶 1 抑制劑 （Top1i） 有效載荷。
PSMA及STEAP1在前列腺癌中均有較高表達(dá)并且具有一定互補(bǔ)性（如下圖），這樣雙抗ADC能夠更全面的清除腫瘤細(xì)胞而不易產(chǎn)生耐藥。
PSMA及STEAP1在前列腺癌組織中的表達(dá)
2024年3月， 艾伯維在clinical trails網(wǎng)站上登記了一項(xiàng)ABBV-969在去勢(shì)難治性前列腺癌 (mCRPC)患者中的I期臨床試驗(yàn)NCT06318273。該臨床預(yù)計(jì)將從2024年3月開始，計(jì)劃入組人數(shù)120人。預(yù)估研究完成時(shí)間為2027年5月。
STEAP1 CAR-T Cell Therapy
由PromiCell Therapeutics Inc和弗萊德哈欽森癌癥研究中心聯(lián)合開發(fā)的STEAP1 CAR-T細(xì)胞療法。STEAP1 CAR-T是經(jīng)過STEAP1抗原改造的CAR-T細(xì)胞，可以更好地靶向前列腺腫瘤細(xì)胞。目前正在臨床聯(lián)合恩雜魯胺(Enzalutamide)治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者（NCT06236139）。這是一項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)，旨在測(cè)試恩雜魯胺聯(lián)合STEAP1 CAR-T細(xì)胞療法在治療前列腺癌患者中的安全性和有效性。該項(xiàng)臨床試驗(yàn)于2024 年2月1日首次發(fā)布，目前尚未開始招募。
小 結(jié)
總的來說，STEAP1作為一個(gè)重要的靶點(diǎn)，在前列腺癌以及其他相關(guān)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演了關(guān)鍵角色。未來的研究應(yīng)集中于進(jìn)一步揭示其生物學(xué)功能以及開發(fā)更為有效的靶向治療策略，以應(yīng)對(duì)這種疾病的挑戰(zhàn)。
用心做好細(xì)胞，為更好的靶向藥
吉滿生物推出構(gòu)建STEAP1過表達(dá)穩(wěn)定細(xì)胞系/抗體的服務(wù)，充分滿足藥物研發(fā)需求，助力藥物臨床申報(bào)。此處點(diǎn)擊了解產(chǎn)品
產(chǎn)品列表
數(shù)據(jù)展示（部分）
GM-C21519:H_STEAP1 CHO-K1 Cell Line
使用Anti-H_STEAP1 hIgG1 Antibody(Vandortuzumab)抗體流式驗(yàn)證結(jié)果
GM-C21520:H_STEAP1 HEK-293 Cell Line
使用Anti-H_STEAP1 hIgG1 Antibody(Vandortuzumab)抗體流式驗(yàn)證結(jié)果
GM-C21521:Cynomolgus_STEAP1 CHO-K1 Cell Line
使用Anti-H_STEAP1 hIgG1 Antibody(Vandortuzumab)抗體流式驗(yàn)證結(jié)果
