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靶點專欄

近日，三生國健自主研發(fā)的TL1A單克隆抗體（研發(fā)代號：SSGJ-627）臨床試驗申請獲國家藥品監(jiān)督管理局受理，成為國內(nèi)首個申報臨床試驗的國產(chǎn)TL1A單抗。

目前，全球范圍內(nèi)尚未有針對TL1A的藥物獲得批準(zhǔn)上市，而正在進(jìn)行臨床試驗的同類候選藥物主要由國外制藥公司研發(fā)。作為國內(nèi)國內(nèi)自免生物藥的生力軍，三生國健率先在中國市場上對TL1A靶點展開了臨床研究，開創(chuàng)了這一領(lǐng)域的先河。

靶點概述

TL1A(TNF樣配體1A)也稱為TNFSF15，是腫瘤壞死因子家族成員。

TL1A 是一種 2 型跨膜蛋白，可通過與 TNF 同源結(jié)構(gòu)域 (THD) 相互作用自組裝成穩(wěn)定的三聚體。它在不同的免疫細(xì)胞中表達(dá)，如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、T細(xì)胞，以及非免疫細(xì)胞，例如滑膜成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)。

TL1A通過與死亡受體3（DR3）結(jié)合并激活下游信號傳導(dǎo)，然后調(diào)節(jié)效應(yīng)細(xì)胞的增殖、激活、凋亡以及細(xì)胞因子、趨化因子的產(chǎn)生，參與先天和適應(yīng)性免疫穩(wěn)態(tài)的維護(hù)。

研究發(fā)現(xiàn)，TL1A在自免疫疾病中異常表達(dá)，并參與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病和炎癥性腸病等自身免疫性疾病。TL1A因其獨特的作用機(jī)制在炎癥性反應(yīng)等方面發(fā)揮重要作用。目前，TL1A已成為潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病等疾病的新靶點。

TL1A/DR3信號通路

DR3是I型膜蛋白，包含四個半胱氨酸殘基、兩個潛在的N連接糖基化位點、一個跨膜結(jié)構(gòu)域和一個帶有死亡結(jié)構(gòu)域 (DD)的細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域。sTL1A/DR3 相互作用可以觸發(fā)兩種不同的信號通路，分別引起炎癥和細(xì)胞凋亡。

首先，DR3 的死亡結(jié)構(gòu)域與細(xì)胞質(zhì)中的接頭蛋白 TNFR 相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白 (TRADD) 結(jié)合，然后招募 TNFR 相關(guān)因子 2 (TRAF2) 和受體相互作用蛋白 1(RIP1) 。這些復(fù)合物激活 MAPK(ERK、p38 和 JNK)、NF-κB 和效應(yīng)激酶 PI3K 信號傳導(dǎo) 。最后，激活的信號調(diào)節(jié)促炎基因的表達(dá)并參與免疫相關(guān)疾病的發(fā)生。

TRADD 與 Fas 相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域(FADD) 和 RIP3 結(jié)合，然后激活半胱氨酰天冬氨酸特異性蛋白酶-8 (caspase-8) 形成復(fù)合物，進(jìn)一步激活下游 caspase 通路(例如caspase-3 和-7)和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。當(dāng) caspase-8 活性被阻斷時，F(xiàn)ADD、RIP3、RIP1 和下游效應(yīng)分子MLKL的組合在磷酸化后形成胞質(zhì)“壞死體”復(fù)合物。然后，MLKL 寡聚到細(xì)胞膜上，并導(dǎo)致壞死性細(xì)胞死亡，這是一種伴隨強(qiáng)烈炎癥的細(xì)胞死亡形式 。

更多的證據(jù)表明，sTL1A 與 DR3 的連接優(yōu)先誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞的促炎途徑，而不是凋亡。

圖1  TL1A/DR3 啟動的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

TL1A 與受體 DR3 結(jié)合并激活 TRADD 通路。該復(fù)合物通過調(diào)節(jié)TRAF2、RIP1、PI3K、MAPKs、NF-κB等下游通路發(fā)揮促炎作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、趨化因子的分泌。TL1A/DR3 通過 FADD、RIP3、Caspase-8/-3/-7 途徑參與促進(jìn)細(xì)胞凋亡和壞死性細(xì)胞死亡。NF-κB可以激活c-IAP蛋白，從而負(fù)向調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。

TL1A刺激TH1和TH17途徑，這些途徑與腸道炎癥和纖維化的部位和嚴(yán)重程度有關(guān)。此外，TL1A還可以激活成纖維細(xì)胞，這些細(xì)胞是纖維化的主要來源。因此，TL1A是一種調(diào)節(jié)粘膜免疫和纖維化的重要因子。

炎癥性腸?。↖BD）

炎癥性腸病(IBD)包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)，是一組慢性炎癥性腸道疾病，其發(fā)病機(jī)制與易感基因、免疫系統(tǒng)失調(diào)和環(huán)境因素有關(guān)。

TNF被認(rèn)為是IBD發(fā)病機(jī)制中的促炎細(xì)胞因子，可刺激急性期時的反應(yīng)，促進(jìn)IL-1和IL-6的分泌，增加粘附分子的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，活動期IBD患者的血液、上皮組織和糞便中TNF-α顯著升高，其水平與CD患者的臨床疾病活動性相關(guān)。通過抗TNF-α單克隆抗體阻斷TNF-α信號已成為中重度難治性IBD患者的重要治療方法。

TNF家族成員TL1A也被發(fā)現(xiàn)是腸道炎癥的關(guān)鍵介質(zhì)，在IBD患者中水平也升高。TL1A主要通過結(jié)合死亡受體3（DR3）發(fā)揮其功能，TL1A還可以協(xié)同促進(jìn)IL-4、IL-12和IL-23的產(chǎn)生，并通過Th1、Th2和Th17細(xì)胞增加DR3的表達(dá)，以促進(jìn)炎癥。

靶向藥物研發(fā)進(jìn)展

目前已有多家藥企布局TL1A/DR3靶點，在研藥物包括單抗和雙抗，如PRA023、RVT-3101、和PF-07261271等，主要針對克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎等IBD疾病。

全球尚無已上市的TL1A靶點藥物；DR3靶點相關(guān)藥物全球進(jìn)展較慢，幾款藥物均處于早期臨床階段。

用心做好細(xì)胞，為更好的靶向藥

TL1A阻斷劑目前已經(jīng)成為一種治療炎癥性和纖維化疾病的潛在新療法。

為助力藥物研發(fā)，吉滿生物自主設(shè)計并開發(fā)了一系列穩(wěn)定表達(dá)TL1A/DR3細(xì)胞系、報告基因檢測細(xì)胞系以及一系列高特異性、高靈敏性單克隆抗體

除此之外，吉滿生物還可提供高活性TL1A重組蛋白，可滿足客戶在動物免疫、抗體篩選以及表位鑒定等不同場景中的需求，所有產(chǎn)品均已通過嚴(yán)格的質(zhì)量監(jiān)測。(咨詢吉滿客服同微信：18916119826）

產(chǎn)品列表

細(xì)胞產(chǎn)品驗證數(shù)據(jù)（部分）

GM-C30290：H_TNFRSF25(DR3) Reporter Jurkat Cell Line

使用Human TL1A Protein激活驗證結(jié)果

使用Human TL1A Protein激活后再用Anti-H_TNFSF15(TL1A)（PRA-023）block驗證

使用Anti-TNFRSF25(DR3) hIgG1 Antibody(PTX-35) 

流式驗證結(jié)果

Human TL1A Protein 穩(wěn)定性驗證結(jié)果

GM-C19170：H_TNFSF15(TL1A) CHO-K1 Cell Line

使用Anti-H_TNFSF15(TL1A) hIgG1 Antibody(Tulisokibart)流式驗證結(jié)果

蛋白產(chǎn)品數(shù)據(jù)展示

GM-84079RP：Human TL1A Protein; His Tag

On SDS-PAGE under reducing (R) condition. The gel was stained overnight with Coomassie Blue. The purity of the protein is greater than 90%.

Human TL1A Protein; His Tag (Catalog#GM-84079RP) was immobilized at 5 μg/ml (100 μL/well). Increasing concentrations of Anti-H_TNFSF15(TL1A) hIgG1 Antibody (Tulisokibart、PRA-023) (Catalog#GM-58915AB) were added.

Human TL1A Protein; His Tag (Catalog#GM-84079RP) was added into H_TNFRSF25(DR3) Reporter Jurkat Cell Line (Catalog#GM-C30290), and stimulates TL1A/DR3 signals.

Neutralization assay shows that the stimulate effect of 10 ng/mL Human TL1A Protein; His Tag (Catalog#GM-84079RP)was inhibited by increasing concentration of Anti-H_TNFSF15(TL1A) hIgG1 Antibody (Tulisokibart、PRA-023)(Catalog#GM-58915AB).

GM-84080RP：Cynomolgus TL1A Protein; His Tag

On SDS-PAGE under reducing (R) condition. The gel was stained overnight with Coomassie Blue. The purity of the protein is greater than 90%.

Cynomolgus TL1A Protein; His Tag (Catalog#GM-84080RP) was immobilized at 5 μg/ml (100 μL/well). Increasing concentrations of Monoclonal Anti-H_TNFSF15(TL1A) hIgG1 Antibody(Tulisokibart、PRA-023) (Catalog#GM-58915AB) were added.

Cynomolgus TL1A Protein; His Tag (Catalog#GM-84080RP) was added to H_TNFSF15(TL1A) Reporter Cell Line (Catalog#GM-C30289), and stimulates TL1A/DR3 signals.

聯(lián)系我們

吉滿生物助力藥物研發(fā)，緊隨前沿靶點資訊，儲備幾百株現(xiàn)貨細(xì)胞，覆蓋GPCR、細(xì)胞因子、免疫檢查點、TAA等多領(lǐng)域，截止當(dāng)前已布局近500個熱門靶向藥靶點，1000余株細(xì)胞系，旨在助力、加速大分子早期研發(fā)，做到進(jìn)口細(xì)胞的國產(chǎn)替代。同時可根據(jù)客戶需求提供細(xì)胞系服務(wù)。