文獻(xiàn)解讀
2025年3月，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部冼勛德課題組在《Nature Communications》期刊發(fā)表了題為“SR-A3 suppresses AKT activation to protect against MAFLD by inhibiting XIAP-mediated PTEN degradation” 的文章。
研究發(fā)現(xiàn)，SR-A3在MAFLD患者和動物模型中的表達(dá)降低，其缺失會增強(qiáng)AKT激活，導(dǎo)致小鼠脂肪肝的加重；而SR-A3的過表達(dá)能夠抑制高脂肪飲食誘導(dǎo)的脂肪肝。通過PTEN激動劑和降脂藥物可以緩解MAFLD表現(xiàn)。
研究結(jié)果表明，SR-A3是調(diào)控肝臟能量代謝的重要因子，是MAFLD的潛在治療靶點(diǎn)。
研究背景
代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病 (MAFLD) 以肝臟中過量脂質(zhì)積聚為特征，是最常見的慢性肝病，患病率呈逐年上升趨勢，占總?cè)丝诘慕?0%。它涵蓋的疾病范圍很廣，從單純的非酒精性脂肪肝(MAFL)到代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎(MASH)，然后進(jìn)展為纖維化、肝硬化等惡化表型，最終發(fā)展為肝細(xì)胞癌(HCC)。
盡管FDA最近批準(zhǔn)了一種甲狀腺激素受體激動劑用于治療MASH，但由于MAFLD相關(guān)病因和病理的異質(zhì)性和復(fù)雜性，開發(fā)新藥已成為解決MAFLD問題的緊迫任務(wù)。
最近，越來越多的證據(jù)表明清道夫受體A類SR-A可能在代謝紊亂中發(fā)揮關(guān)鍵作用，SR-A3也可能在MAFLD發(fā)展中發(fā)揮作用。然而，SR-A3與MAFLD之間的關(guān)系尚未得到很好的確定，SR-A3如何控制MAFLD進(jìn)展仍然難以捉摸。
項(xiàng)目研究
首先，研究者通過數(shù)據(jù)庫分析及一系列實(shí)驗(yàn)證實(shí)了肝臟SR-A3表達(dá)水平與MAFLD發(fā)展之間存在負(fù)相關(guān)性。
為了進(jìn)一步研究SR-A3如何參與MAFLD的發(fā)展，使用CRISPR/Cas9技術(shù)構(gòu)建SR-A3缺失（SR-A3?/?）倉鼠并配合不同飲食喂養(yǎng)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明SR-A3缺失會增加脂質(zhì)積累和MASH的發(fā)展。
圖1 患有MAFLD的患者、小鼠和倉鼠的肝臟 SR-A3 表達(dá)水平降低
圖2 SR-A3消融加重喂食HFHCD的雄性倉鼠的血脂異常、高血糖、胰島素抵抗和MASH
為了進(jìn)一步探索SR-A3減輕脂肪形成的分子機(jī)制，研究人員通過對不同飲食喂養(yǎng)的WT和SR-A3?/?倉鼠肝臟RNA測序分析，發(fā)現(xiàn)PI3K-AKT信號通路顯著富集。
體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明SR-A3通過抑制XIAP介導(dǎo)的PTEN泛素化，阻斷AKT介導(dǎo)的肝臟脂肪生成，從而防止肝臟脂肪變性。
圖3 SR-A3缺乏通過增強(qiáng)XIAP介導(dǎo)的PTEN泛素化和蛋白酶體降解來促進(jìn)AKT過度活化
使用AAV8進(jìn)行HFHCD誘導(dǎo)的WT倉鼠和遺傳性肥胖ob/ob小鼠肝臟特異性hSR-A3過表達(dá)。結(jié)果顯示，有助于維持葡萄糖和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)，減輕肝臟脂肪變性。
在機(jī)制上，hSR-A3通過抑制XIAP活性促進(jìn)PTEN穩(wěn)定性，從而減弱Srebp1c介導(dǎo)的脂肪生成，降低p-AKT、p-mTOR和SREBP-1c的下游效應(yīng)物。
使用PTEN激動劑Oroxin B (OB)或降脂劑依折麥布兩種藥物治療后，可改善SR-A3?/?倉鼠的代謝異常，表明了阻斷SR-A3缺乏引起的AKT過度活化，OB和依折麥布可以在一定程度上逆轉(zhuǎn)HFHCD引起的代謝異常。
圖4 AKT抑制可恢復(fù)脂質(zhì)和葡萄糖穩(wěn)態(tài)并改善倉鼠的HFHCD誘導(dǎo)的脂肪肝
研究結(jié)論
該研究首次證明了SR-A3在協(xié)調(diào)肝臟脂質(zhì)和葡萄糖代謝以防止MAFLD方面發(fā)揮著重要作用，并為未來臨床試驗(yàn)中在SR-A3缺乏的情況下治療MAFLD的治療方法提供了新的見解。
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