6月29日，Herdelberg Pharma在新聞稿中透露，禮來將收購ADC開發(fā)公司Energence Therapeutics，這家公司的核心管線是一款Nectin-4 ADC藥物（ETx-22）。今天來聊聊Nectin-4。
Nectin-4最早于2001年被發(fā)現(xiàn)，也被稱為PVRL4，是Nectin家族的細(xì)胞粘附分子，由NECTIN4編碼。
Nectin-4是一個(gè)I型跨膜糖蛋白，分子量為66kDa，胞外域?yàn)槿齻€(gè)lg樣結(jié)構(gòu)域，一個(gè)單跨膜螺旋結(jié)構(gòu)，和一個(gè)含有afadin結(jié)合基序的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。Afadin 是一種 F-肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白，可招募細(xì)胞間粘附所需的多種蛋白質(zhì)。
https://doi.org/10.1007/s11864-022-00940-w
Nectin-4與cadherins一起參與建立和維持粘附性連接；還與TIGIT相互作用，參與免疫調(diào)節(jié)；此外，還參與宿主與病原體的相互作用，因此也會(huì)成為基于麻疹病毒的溶瘤療法的潛在靶點(diǎn)。
b The interplay between Nectin-4 and cadherins at the site of cell–cell adhesions. c Interaction of Nectin-4 and TIGIT.
Nectin-4在人類成年人的正常組織中通常表達(dá)較低，但在各種癌細(xì)胞上表達(dá)較高。
正常的人體組織顯示出ectin-4的弱到中度的免疫組化表達(dá)，包括胎盤、皮膚、唾液腺、食道和胃等。
The RNA (a) and protein (b) expression profiles of Nectin-4 in normal human tissues.
DOI:10.1186/s12935-019-0824-z
在癌癥組織中高表達(dá)，包括人類的尿道癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌。在回顧性研究中，其高表達(dá)與較差的預(yù)后有關(guān)。另一項(xiàng)對(duì)復(fù)發(fā)性乳腺癌、卵巢癌和頭頸癌的分析也記錄了復(fù)發(fā)性腫瘤標(biāo)本中 Nectin-4 的總體表達(dá)量高于原發(fā)性腫瘤標(biāo)本。
除了表達(dá)量非常高的尿路上皮癌，Nectin-4還有望治療乳腺癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、胃癌等等。
在研進(jìn)展
從當(dāng)前的管線進(jìn)展來看，Nectin-4管線均處于臨床前和臨床早期，大部分還是在臨床前，也就是說在未來的幾年內(nèi)，Padcev都將是唯一一款上市的Nectin-4靶向藥，算是一騎絕塵。
Nectin-4管線全球進(jìn)展
處于臨床階段的在研管線如下，除了Bicycle，其他全是國內(nèi)的管線：
Padcev
Padcev就不多贅述了，由靶向Nectin-4 的單抗enfortumab與微管抑制劑MMAE通過可切割的二肽連接子連接而成，獲批用于尿路上皮癌。
Padcev2021年銷額3.26億美元，2022年銷額7.54億美元，同比增長40%，據(jù)Nature Reviews Drug Discovery預(yù)測(cè)，到2026年P(guān)adcev將達(dá)到35億美元。
此外，Padcev目前在持續(xù)向前線和其他適應(yīng)癥推進(jìn)，今年4月還被獲批聯(lián)合K藥一線治療不適于接受含順鉑化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，銷量預(yù)計(jì)會(huì)再增長。
邁威生物9MW2821
9MW2821目前是國內(nèi)進(jìn)展最快的，采用邁威生物與上海藥物研究所合作開發(fā)的 ADC 偶聯(lián)技術(shù)開發(fā)，通過具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的橋連定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)連接子及優(yōu)化的偶聯(lián)工藝，實(shí)現(xiàn)定點(diǎn)修飾，目前正在開展針對(duì)實(shí)體瘤的臨床研究。
今年4月，邁威生物公布了初步數(shù)據(jù)，在II期的臨床研究推薦劑量，12例尿路上皮癌受試者中，ORR達(dá)50%，DCR達(dá)100%；6例宮頸癌受試者中，ORR 達(dá)50%，DCR 達(dá) 100%。安全性良好。
目前，公司正在積極推進(jìn)尿路上皮癌、宮頸癌、前列腺癌、HER-2 陰性乳腺 癌、非小細(xì)胞肺癌等多個(gè)隊(duì)列擴(kuò)展入組。
百奧泰BAT-8007
BAT8007 由重組人源化抗 Nectin-4 抗體與毒性小分子拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑通過百奧泰主研的可剪切連接子連接而成，目前處于I期實(shí)體瘤臨床。
臨床前研究顯示 BAT8007 具有高效的抗腫瘤活性，毒素小分子有較強(qiáng)的旁觀者效應(yīng)，可望有效克服腫瘤組織的異質(zhì)性。同時(shí)，BAT8007還表現(xiàn)出較好的穩(wěn)定性及安全性，血漿中釋放的毒素小分子極低，預(yù)示了脫靶毒性風(fēng)險(xiǎn)的降低。
石藥集團(tuán)SYS6002
SYS6002采用石藥集團(tuán)專有的酶催化定點(diǎn)抗體偶聯(lián)技術(shù)，同時(shí)通過減少不良的全身暴露量而將副作用減低。
今年2月，石藥集團(tuán)以總額6.93億美元將SYS6002對(duì)外授權(quán)給Corbus Pharmaceuticals。
科倫博泰SKB401
用心做好細(xì)胞，為更好的靶向藥
吉滿生物推出構(gòu)建Nectin-4過表達(dá)穩(wěn)定細(xì)胞系/抗體的服務(wù)（詳細(xì)數(shù)據(jù)見文末），充分滿足藥物研發(fā)需求，助力藥物臨床申報(bào)。點(diǎn)擊此處了解產(chǎn)品
Nectin-4細(xì)胞系產(chǎn)品列表
部分結(jié)果：
H_NECTIN4 CT26 Cell Line（Genomeditech/GM-C32902）使用Anti-H_Nectin4 hIgG1 Antibody(Enfortumab) （Genomeditech/ GM-23369AB ） ，流式結(jié)果
吉滿生物助力藥物研發(fā)，緊隨前沿靶點(diǎn)資訊，儲(chǔ)備幾百株現(xiàn)貨細(xì)胞，覆蓋GPCR、細(xì)胞因子、免疫檢查點(diǎn)、TAA等多領(lǐng)域近200余個(gè)靶點(diǎn)。
