細(xì)胞-細(xì)胞融合是組織發(fā)育和修復(fù)以及疾病進展中的關(guān)鍵細(xì)胞事件。在癌癥進展過程中，癌細(xì)胞易與其他細(xì)胞融合，如內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞等，以形成惡性雜交細(xì)胞。由于雜交細(xì)胞具有兩個親本細(xì)胞的基因組，可能表現(xiàn)出新的特性，如增強的抗凋亡能力、免疫逃避能力、轉(zhuǎn)移潛力、治療耐藥性和癌癥干細(xì)胞特性。
研究背景
抑制癌細(xì)胞融合和降低融合細(xì)胞的惡性程度被認(rèn)為是一種很有前途的癌癥治療策略。例如，抗生素二甲胺四環(huán)素和SB-3CT(一種MMP-9抑制劑)可損害TNF-α介導(dǎo)的乳腺上皮細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞之間的細(xì)胞融合。白細(xì)胞介素4受體(Interleukin 4 receptor, IL-4R)抗體可抑制肌祖細(xì)胞-橫紋肌肉瘤融合，阻斷腫瘤進展。XAV-939可通過抑制Wnt/β-catenin信號通路降低巨噬細(xì)胞/癌融合細(xì)胞的惡性。
盡管細(xì)胞融合在癌癥的進展和轉(zhuǎn)移中起著至關(guān)重要的作用。然而，有效調(diào)節(jié)細(xì)胞融合行為和及時評估細(xì)胞融合，為個性化治療提供準(zhǔn)確的信息始終面臨著挑戰(zhàn)。
研究成果
2023年8月，武漢大學(xué)程巳雪教授團隊在Advanced Science(IF=15.1)發(fā)表了題為“A Multifunctional Delivery System for Remodulating Cell Behaviors of Circulating Malignant Cells to Prevent Cell Fusion”的文章，研究中針對上述困難構(gòu)建了一個基于多功能傳遞載體的有效便捷的平臺，從而實現(xiàn)基因組編輯質(zhì)粒和基于分子信標(biāo)的AND邏輯門的癌癥靶向遞送。
通過多功能傳遞載體遞送的基因組編輯質(zhì)粒敲除CMC中的EGFR可以有效地調(diào)節(jié)細(xì)胞融合行為，通過多功能傳遞載體遞送的與邏輯門可以在單細(xì)胞分辨率下精確探測EGFR敲除對CMC融合抑制的影響。
基因編輯治療和與邏輯門檢測結(jié)果表明，EGFR被敲除后，編輯的CMC表現(xiàn)出顯著的細(xì)胞融合抑制能力，而未編輯的CMC可以與人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)融合形成雜交細(xì)胞。由于利用幾毫升血液對CMC進行體外研究的方便性，這一研究方法可以對特定治療進行頻繁評估，為動態(tài)調(diào)整和優(yōu)化抗癌治療提供有價值的指導(dǎo)，為個體化精準(zhǔn)治療提供了新的有效平臺。
圖1 質(zhì)粒和分子信標(biāo)傳遞系統(tǒng)用于調(diào)節(jié)惡性細(xì)胞行為并檢測標(biāo)靶mRNA
該研究創(chuàng)新點在于設(shè)計了由AS1411偶聯(lián)的透明質(zhì)酸和NLS-GE11肽偶聯(lián)的透明質(zhì)酸修飾的多功能遞送載體，以特異性靶向癌癥患者的循環(huán)惡性細(xì)胞(CMC)，遞送用于表皮生長因子受體(EGFR)敲除的基因編輯質(zhì)粒(Genomeditech,Shanghai, China)和用于檢測細(xì)胞融合的與邏輯門。EGFR敲除顯著抑制了細(xì)胞融合能力，與邏輯門評估癌細(xì)胞融合為實現(xiàn)精準(zhǔn)個性化治療提供了可靠的工具。
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文章來源：課題組供稿
DOI:10.1002/advs.202303309
文獻原文：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202303309
原文引用：
“CRISPR-Cas9 plasmids for EGFR knockout(EGFR Genbank accession:NM_0?013?468 98.2)were from Genomeditech (Shanghai, China). ”
