9月24日，UCB和Biogen公司聯(lián)合宣布其新型無(wú)Fc的抗CD40L抗體藥物在PHOENYCS GO 的 3 期研究達(dá)到主要終點(diǎn)，證明中度至重度系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床改善；在測(cè)量疾病活動(dòng)度和發(fā)作的關(guān)鍵次要終點(diǎn)中觀(guān)察到臨床改善。
Dapirolizumab pegol是一種新型的無(wú)Fc片段并經(jīng)聚乙二醇（PEG）偶聯(lián)抗原結(jié)合（Fab'）片段的人源化CD40L單抗，通過(guò)抑制CD40L信號(hào)傳導(dǎo)，已被證明可以減少B細(xì)胞激活和自身抗體產(chǎn)生，減輕1型干擾素的分泌，并減弱T細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞的激活。
靶點(diǎn)簡(jiǎn)介
CD40是腫瘤壞死因子受體(TNFR)家族成員，是一種45-50kDa I型跨膜蛋白，在抗原呈遞細(xì)胞(APC)，如B細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)、單核細(xì)胞以及許多非免疫細(xì)胞和各種類(lèi)型的癌細(xì)胞（B細(xì)胞淋巴瘤、膀胱癌、卵巢癌等）中表達(dá)。CD40是連接先天免疫和適應(yīng)性免疫的免疫細(xì)胞通訊的關(guān)鍵介質(zhì)。
CD40L是CD40的天然三聚體配體，為一種39kDa的II型跨膜蛋白，其在多種細(xì)胞類(lèi)型上表達(dá)。CD40L的表達(dá)通常是可誘導(dǎo)的，并局限于造血系統(tǒng)的細(xì)胞（如血小板、粒細(xì)胞、活化T細(xì)胞、活化B細(xì)胞和活化自然殺傷細(xì)胞）和部分腫瘤細(xì)胞等。
CD40/CD40L信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞的影響
CD40-CD40L
CD40-CD40L是一對(duì)共刺激分子，在細(xì)胞表面相互作用后，CD40胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域募集TNFR相關(guān)因子(TRAF)促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，從而激活不同的信號(hào)通路，參與機(jī)體免疫反應(yīng)，已被鑒定可調(diào)節(jié)廣泛的細(xì)胞反應(yīng)，包括增殖、分化和細(xì)胞死亡。
CD40-CD40L過(guò)度表達(dá)激活，是多種自身免疫性疾病的發(fā)病基礎(chǔ)。CD40或CD40L抑制劑抗體，在臨床上已經(jīng)開(kāi)始探索系統(tǒng)性紅斑狼瘡、移植、類(lèi)風(fēng)濕新關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、銀屑病等多項(xiàng)自免適應(yīng)癥。
隨著CD40-CD40L通路機(jī)制的逐步清晰，針對(duì)該靶點(diǎn)的轉(zhuǎn)化研究也越來(lái)越熱門(mén)，各大藥企紛紛投入大量資源進(jìn)行研發(fā)和臨床試驗(yàn)，針對(duì)CD40藥物研發(fā)可以分為激活（激動(dòng)劑）或抑制（拮抗劑），以分別應(yīng)對(duì)需要增強(qiáng)免疫活性的癌癥環(huán)境及需要抑制免疫系統(tǒng)的自身免疫疾病環(huán)境。
激活（激動(dòng)劑）在研進(jìn)展
激活劑主要用于腫瘤領(lǐng)域的治療。常見(jiàn)的CD40激動(dòng)劑藥物如Mitazalimab、Sotigalimab及Yh003進(jìn)展靠前。Mitazalimab由Alligator Bioscience研發(fā)，聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的Ⅱ期臨床顯示顯著療效。
其臨床數(shù)據(jù)顯示，Mitazalimab聯(lián)合mFOLFIRINOX的ORR為40.4%（未被證實(shí)的ORR高達(dá)50.9%），疾病控制率DCR為79%，mOS為14.3個(gè)月；Pyxis oncology研發(fā)的Sotigalimab正在開(kāi)展多項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)，聯(lián)合免疫療法治療多種實(shí)體瘤。國(guó)內(nèi)藥企中，百奧賽圖研發(fā)的靶向CD40的人源化IgG2激動(dòng)型抗體YH003進(jìn)展靠前，正在開(kāi)展針對(duì)不可切除/轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌和黑色素瘤的II期國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)。
其他在研藥物如下：
抑制（拮抗劑）在研進(jìn)展
抑制劑則被探索用于治療自身免疫性疾病等病癥。值得注意的是，優(yōu)時(shí)比與渤健聯(lián)合開(kāi)發(fā)的 Dapirolizumab pegol，賽諾菲與 ImmuNext 合作開(kāi)發(fā)的 Frexalimab，安進(jìn)的dazodalibep（HZN-4920），這3款藥物均已進(jìn)入全球范圍內(nèi)的三期臨床研究階段。
Dapirolizumab pegol
Dapirolizumab pegol（CDP7657）由優(yōu)時(shí)比和渤健聯(lián)合開(kāi)發(fā)，是一款研究性抗CD40 Ligand單克隆抗體的聚乙二醇化Fab片段，用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE），在SLE的早期臨床試驗(yàn)中顯示出了良好的療效。
9月24日，UCB和Biogen公司聯(lián)合宣布，Dapirolizumab Pegol在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的3期PHOENYCS GO研究中取得積極的初步結(jié)果：通過(guò)與安慰劑相比，48周后達(dá)到基于不列顛群島狼瘡評(píng)估組（BILAG）的綜合狼瘡評(píng)估（BICLA）的成績(jī)，中度至重度疾病活動(dòng)得到更大的改善。在測(cè)量疾病活動(dòng)和發(fā)作的關(guān)鍵次要終點(diǎn)中觀(guān)察到臨床改善。該研究表明dapirolizumab pegol聯(lián)合療法能夠顯著改善中度至重度系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者的疾病活動(dòng)程度?；?PHOENYCS GO 研究的成功結(jié)果，雙方計(jì)劃在2024年啟動(dòng)第二項(xiàng)3期試驗(yàn)PHOENYCS FLY，而PHOENYCS GO研究的受試者將繼續(xù)接受長(zhǎng)期開(kāi)放標(biāo)簽研究的隨訪(fǎng)。
Frexalimab
賽諾菲獲ImmuNext公司獨(dú)家許可而開(kāi)發(fā)的Frexalimab也是一款潛在“first-in-class”靶向CD40L的單克隆抗體。Frexalimab此前已經(jīng)在治療多發(fā)性硬化的2期臨床研究中取得積極的結(jié)果。據(jù)2024年2月刊登于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的一項(xiàng)研究顯示，Frexalimab能夠顯著減緩復(fù)發(fā)性硬化患者的疾病活動(dòng)。目前，Sanofi已啟動(dòng)frexalimab治療復(fù)發(fā)性MS和非復(fù)發(fā)性繼發(fā)進(jìn)展性MS的3期臨床試驗(yàn)。
Dazodalibep
研發(fā)較為領(lǐng)先的還包括安進(jìn)以278 億美元收購(gòu)Horizon公司獲得的CD40L 拮抗劑dazodalibep。2期試驗(yàn)的積極結(jié)果表明，在中度至高度疾病活動(dòng)度的干燥癥人群中，治療24 周dazodalibep 組與安慰劑組患者ESSDAI 評(píng)分分別降低6.3和4.1分（p=0.017）；在患者報(bào)告癥狀中重度的人群中，治療24周dazodalibep組與安慰劑組患者ESSPI 評(píng)分分別降低1.8 分和0.53分（p=0.0002）。安進(jìn)公司的研發(fā)執(zhí)行副總裁David M. Reese博士表示：“迄今為止，尚無(wú)FDA批準(zhǔn)的針對(duì)干燥綜合征的疾病修飾治療方法，2期試驗(yàn)的積極結(jié)果表明，Dazodalibep可通過(guò)減輕全身性疾病活動(dòng)并改善干燥和疲勞等令人痛苦的癥狀來(lái)解決該病的根本原因?！蹦壳?，dazodalibep在3期試驗(yàn)中接受評(píng)估其用于治療干燥綜合征，以及在2期試驗(yàn)中受檢視用以治療狼瘡性腎炎與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效與安全性。
除了上述幾家公司外，還有其他一些企業(yè)也在積極布局CD40L靶向藥物市場(chǎng)。信達(dá)生物開(kāi)發(fā)的一款CD40L抗體IBI355，于2023年6月遞交了的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。近期，IBI355在原發(fā)性干燥綜合征患者中啟動(dòng)1期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)將于2024年7月啟動(dòng)，計(jì)劃入組人數(shù)為30例。這是國(guó)內(nèi)企業(yè)在CD40L研發(fā)上的一個(gè)突破，為我國(guó)在免疫治療領(lǐng)域開(kāi)辟了新的道路。
總之，CD40/CD40L通路在協(xié)調(diào)先天免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答中是不可或缺的，這使其成為針對(duì)各種疾病（包括癌癥和自身免疫疾?。┑闹委煾深A(yù)的關(guān)鍵關(guān)注點(diǎn)。進(jìn)一步的研究和臨床試驗(yàn)將明確其完整的治療潛力。
用心做好細(xì)胞，為更好的靶向藥
吉滿(mǎn)生物根據(jù)市場(chǎng)需求和研究現(xiàn)狀，推出CD40/CD40L穩(wěn)定過(guò)表達(dá)細(xì)胞系/報(bào)告基因檢測(cè)細(xì)胞系/抗體/蛋白相關(guān)產(chǎn)品及服務(wù)，可用于抗體篩選、表征、一致性評(píng)價(jià), 充分滿(mǎn)足藥物研發(fā)的需求，助力藥物臨床申報(bào)。點(diǎn)擊了解產(chǎn)品
產(chǎn)品列表
數(shù)據(jù)展示（部分）
GM-C09520:H_CD40(TNFRSF5) Reporter Jurkat Cell Line
使用Human CD40L Protein; His Tag蛋白激活驗(yàn)證
使用Human CD40L Protein; His Tag蛋白激活后，再用Anti-H_CD40L hIgG1 Antibody(dapirolizumab)抗體Block驗(yàn)證結(jié)果
使用Human CD40L Protein; His Tag蛋白穩(wěn)定性驗(yàn)證結(jié)果
GM-C35531:H_CD40L HEK-293 Cell Line
使用Anti-H_CD40L hIgG1 Antibody(dapirolizumab) 抗體流式驗(yàn)證結(jié)果
GM-C35532:H_CD40L CHO-K1 Cell Line
使用Anti-H_CD40L hIgG1 Antibody(dapirolizumab)抗體流式驗(yàn)證結(jié)果
GM-C35533:Cynomolgus_CD40L CHO-K1 Cell Line
使用Anti-H_CD40L hIgG1 Antibody(dapirolizumab) 抗體流式驗(yàn)證結(jié)果
