研究背景
結(jié)直腸癌（CRC）是全球癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，手術(shù)切除、輔助化療、分子靶向治療和新輔助治療是目前 CRC 的主要臨床治療方法。前瞻性研究表明，聯(lián)合化療與靶向治療在治療晚期 CRC 方面具有巨大潛力。
酪氨酸激酶抑制劑（TKI）在晚期結(jié)直腸癌（CRC）的靶向治療中至關(guān)重要。安羅替尼是一種多靶點(diǎn)TKI，先前已在先前的研究中證明可提供治療益處。環(huán)狀RNA（circRNA）與CRC進(jìn)展有關(guān)，其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性可作為有前途的生物標(biāo)志物。然而，靶向治療與circRNA相關(guān)的詳細(xì)分子機(jī)制和特異性生物標(biāo)志物仍然不清楚。
文獻(xiàn)來源
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院趙任團(tuán)隊(duì)等在《Molecular Cancer》上發(fā)表題為“CircHAS2 activates CCNE2 to promote cell proliferation and sensitizes the response of colorectal cancer to anlotinib”的文章。
該研究發(fā)現(xiàn)安羅替尼（anlotinib）調(diào)節(jié)的circHAS2 在體外和體內(nèi)抑制了腫瘤細(xì)胞的增殖。
項(xiàng)目研究
通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)測(cè)序，篩選并鑒定了本研究主分子—circHAS2，經(jīng)安羅替尼處理后其表達(dá)下調(diào)，且circHAS2 高表達(dá)與 CRC 患者的不良預(yù)后相關(guān)。體內(nèi)外功能研究共同證實(shí)了circHAS2促進(jìn)了CRC 腫瘤生長并受安羅替尼調(diào)控。
機(jī)制上，circHAS2主要定位于細(xì)胞質(zhì)中，于是作者針對(duì)ceRNA機(jī)制進(jìn)行探究，研究表明circHAS2通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-1244，促進(jìn)下游靶基因CCNE2的激活。進(jìn)一步研究circHAS2與RNA結(jié)合蛋白互作，發(fā)現(xiàn)circHAS2 與USP10結(jié)合，促進(jìn)了p53的核外轉(zhuǎn)運(yùn)和降解。 使用安羅替尼治療后circHAS2 下調(diào)，通過 ceRNA 機(jī)制和 p53 破壞（雙向下游途徑）抑制腫瘤生長。
此外，在患者來源的腫瘤類器官（DPO）中，具有高 circHAS2 表達(dá)的 PDO 表現(xiàn)出顯著的增殖抑制；構(gòu)建腫瘤異種移植物 （PDX） 模型，發(fā)現(xiàn)安羅替尼治療顯著延長了 circHAS2 高表達(dá)小鼠的存活時(shí)間。
研究結(jié)論
綜上所述，本研究揭示了安羅替尼對(duì)結(jié)直腸癌的抑制作用。CircHAS2通過ce機(jī)制上調(diào) CCNE2，破壞 了USP10 和 p53 之間的結(jié)合，從而增加 CCNE2 的表達(dá)。
這可以為安羅替尼調(diào)節(jié)的circHAS2在抑制CRC增殖中的雙向調(diào)節(jié)作用提供全面的概況。circHAS2 高表達(dá)的患者對(duì)安羅替尼更敏感，使其成為靶向治療的潛在分子生物標(biāo)志物。
circHAS2調(diào)控結(jié)直腸癌分子機(jī)制示意圖
吉滿生物
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