繼 ADC、核藥后，CD3 TCE類藥物也迎來了高光時(shí)刻，TCE加上爆火的 NewCo 出海模式不斷被刷屏，正在自免領(lǐng)域掀起一場(chǎng)熱潮，不斷刷新新的交易記錄。
近期，Aditum Bio以3500萬美元首付款引進(jìn)維立志博臨床前管線CD3/CD19/BCMA三特異性T細(xì)胞銜接器抗體LBL-051，合作成立新藥研發(fā)公司Oblenio Bio，LBL-051為某些自身免疫性疾病提供了一種差異化的治療選擇，有望成為“Pipeline in a Product”的重磅革命性藥物。
GSK以8.5億美元收購(gòu)恩沐生物 CD19/CD20/CD3 三抗，重點(diǎn)關(guān)注該藥在 B 細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的自身免疫性疾病的潛力，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和狼瘡腎炎（LN）等其他相關(guān)的自身免疫性疾病。
此外，還有岸邁生物的CD3/BCMA 雙抗 EMB-06、嘉和生物的CD20/CD3雙抗GB261以及同潤(rùn)生物的CD3/CD19雙抗CN201與自免疾病相關(guān)的3 款國(guó)產(chǎn) CD3 雙抗/三抗成功達(dá)成了出海合作。
交易一覽
TCE是一種創(chuàng)新的生物工程抗體，能夠同時(shí)結(jié)合兩個(gè)細(xì)胞上的不同抗原。通常情況下，一端為T細(xì)胞表面的CD3分子，另一端則是與腫瘤細(xì)胞或自免疾病相關(guān)細(xì)胞表現(xiàn)的特定抗原。相較于傳統(tǒng)的單抗產(chǎn)品，TCE雙抗的設(shè)計(jì)可以在空間上拉近T細(xì)胞與目標(biāo)細(xì)胞的距離，進(jìn)而激活T細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)更強(qiáng)大的“擊殺”效果。
CD3靶點(diǎn)在TCE雙抗療法中扮演了關(guān)鍵角色，通過激活T細(xì)胞和促進(jìn)其與目標(biāo)細(xì)胞的緊密接觸,最終發(fā)揮強(qiáng)大的免疫介導(dǎo)殺傷作用，為TCE雙抗在腫瘤、自免疫性疾病等領(lǐng)域的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。
雙抗領(lǐng)域的黃金靶點(diǎn)CD3
CD3蛋白是一種存在于人類T細(xì)胞和B細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)。在T細(xì)胞識(shí)別和應(yīng)答外來抗原的過程中起著重要作用，是T細(xì)胞免疫應(yīng)答的關(guān)鍵組成部分。
CD3蛋白結(jié)構(gòu)包括N末端胞外區(qū)、跨膜結(jié)構(gòu)域和免疫受體酪氨酸激活基序 (ITAM) 所在的胞質(zhì)尾區(qū)。CD3由四個(gè)不同的亞基組成，分別是γ、δ、ε和ζ。這些亞基通過相互作用形成CD3復(fù)合物，與T細(xì)胞受體的α和β鏈結(jié)合，共同組成完整的T細(xì)胞受體復(fù)合物，參與T細(xì)胞抗原識(shí)別、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和T細(xì)胞發(fā)育的調(diào)控。
圖1 TCR-CD3 蛋白復(fù)合物
CD3ε、CD3γ和CD3δ的細(xì)胞質(zhì)區(qū)段包含單個(gè)ITAM，而CD3ζ亞基的細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域包含三個(gè)ITAM，總共有十個(gè)ITAM，使復(fù)合物對(duì)抗原結(jié)合非常敏感。
CD3的每條肽鏈都有其獨(dú)特的生物學(xué)功能。例如：
CD3ε鏈參與各種生命過程，同時(shí)也是信號(hào)中心，還可以調(diào)節(jié)基因表達(dá)和細(xì)胞凋亡過程；在免疫調(diào)節(jié)方面，CD3ε鏈促進(jìn)α-βT細(xì)胞的增殖，增加IFNγ、IL-2和IL-4的產(chǎn)生。
CD3γ鏈參與建立或維持細(xì)胞極性，并參與細(xì)胞中蛋白質(zhì)的復(fù)雜組裝和運(yùn)輸；此外，淋巴細(xì)胞凋亡也需要CD3γ鏈的參與。
CD3ζ鏈可促進(jìn)IL-2的產(chǎn)生，并正向調(diào)控蛋白質(zhì)的定位；另外，CD3ζ鏈也參與T細(xì)胞對(duì)病毒的防御反應(yīng)。
圖2 T細(xì)胞激活途徑
這些亞單位通過非共價(jià)結(jié)合形成復(fù)合體，在TCR的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中發(fā)揮著不可或缺的作用。TCR負(fù)責(zé)識(shí)別特異性抗原，而CD3則傳遞細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，激活T細(xì)胞。因此，CD3的功能主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：
信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：當(dāng)TCR與抗原結(jié)合后，CD3 復(fù)合體通過其內(nèi)側(cè)的免疫受體酪氨酸底物（ITAM）區(qū)域激活一系列細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路。這些通路最終導(dǎo)致 T 細(xì)胞的激活，以及細(xì)胞增殖和分化。
增加親和力：CD3復(fù)合體增強(qiáng)了TCR對(duì)抗原的親和力。通過共刺激信號(hào)，CD3有助于提高T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別能力，從而提高了免疫反應(yīng)的效率。
介導(dǎo)細(xì)胞死亡：在某些情況下，CD3還參與了誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡的過程，維護(hù)了免疫系統(tǒng)的自身耐受性，防止過度免疫反應(yīng)對(duì)自身組織造成損傷。
CD3雙抗靶點(diǎn)開發(fā)
截至目前，全球已有 17 款雙抗獲批上市（其中首款商業(yè)化藥物 Catumaxomab 已退市），針對(duì)適應(yīng)癥主要為癌癥治療（14 款），其中有 11 種是以 CD3 靶點(diǎn)為基礎(chǔ)的 TCE 雙抗（包括 Catumaxomab）。
全球已獲批基于 CD3 靶點(diǎn)的雙抗產(chǎn)品
作為免疫治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)，CD3雙特異性抗體的開發(fā)也一直備受關(guān)注。目前，全球約 13 款處于臨床階段針對(duì)自免疾病的 CD3 雙抗，靶點(diǎn)組合類型主要集中在 CD3×CD19、CD3×CD20、CD3×BCMA。
全球在研自免疾病的 CD3 雙抗
小 結(jié)
自免疾病領(lǐng)域已成為 CD3 TCE 必須拿下的新戰(zhàn)場(chǎng)。面對(duì)TCE這個(gè)出海的“香餑餑”，回到國(guó)內(nèi)來說，包括維立志博、齊魯制藥、和鉑醫(yī)藥等多家藥企，也在這一領(lǐng)域展開攻堅(jiān)，誰(shuí)會(huì)是下一個(gè)吃到紅利的國(guó)內(nèi)企業(yè)？
用心做好細(xì)胞，為更好的靶向藥
吉滿生物推出 CD3 穩(wěn)定過表達(dá)細(xì)胞系、報(bào)告基因檢測(cè)細(xì)胞系、抗體及蛋白相關(guān)產(chǎn)品，充分滿足藥物研發(fā)需求，助力藥物臨床申報(bào)。此處點(diǎn)擊了解產(chǎn)品 (咨詢吉滿客服聯(lián)系同微信:18916119826）。
產(chǎn)品列表
數(shù)據(jù)展示（部分）
GM-C17940:Jurkat CD3-BsAb Reporter Cell Line
與貼壁細(xì)胞共培養(yǎng)，然后使用Anti-CD3-CD19 Bispecific Antibody(Blinatumomab)、Anti-CD3 epsilon hIgG1 Antibody [OKT-3 (muromonab)]抗體驗(yàn)證結(jié)果
與懸浮細(xì)胞共培養(yǎng)，然后使用Anti-CD3-CD19 Bispecific Antibody(Blinatumomab)、Anti-CD3 epsilon hIgG1 Antibody [OKT-3 (muromonab)]抗體驗(yàn)證結(jié)果
GM-C32931:H_CD3 CHO-K1 Cell Line
使用Anti-CD3 hIgG1 Antibody(CH2527)抗體
穩(wěn)定性驗(yàn)證結(jié)果
GM-C30877:H_CD3 HEK-293 Cell Line
使用Anti-CD3 hIgG1 Antibody(CH2527)抗體
穩(wěn)定性驗(yàn)證結(jié)果
GM-C32790:H_CD3E(Membrane Bound ECD) CHO-K1 Cell Line
使用Anti-CD3 hIgG1 Antibody(CH2527)抗體
穩(wěn)定性驗(yàn)證結(jié)果
