研究背景
在癌癥治療領域，過繼免疫細胞療法（ACT）尤其是CAR-T細胞療法已在B細胞急性淋巴細胞白血病（B-ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）和多發(fā)性骨髓瘤中產生免疫應答。但面對大多數(shù)接受CAR T治療的患者要么沒有反應，要么最終復發(fā)。此外，CAR-T療法在實體瘤和某些血液腫瘤，如T細胞淋巴瘤中尚產生免疫應答。
文獻來源
2024年7月，賓夕法尼亞大學在《Science Immunology》 發(fā)表了題為"CD5 deletion enhances the antitumor activity of adoptive T cell therapies" 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，CD5抑制CAR T細胞活化，通過CRISPR-Cas9技術敲除CD5基因，能夠顯著增強CAR-T細胞在多種血液和實體瘤模型中的抗腫瘤效果。CD5 KO增強了T細胞效應功能，細胞毒性、體內擴增和持久性增加，并且在臨床前模型中沒有明顯的毒性，進一步為提高CAR-T細胞療效提供了新的策略。
項目研究
研究團隊建立了CD5 KO CART5細胞模型研究了CD5 KO在CAR T細胞中的作用。CD5敲除的CAR-T細胞包含了更豐富的na?ve T細胞群體，并且表達較低水平的耗竭標志物，如PD-1和LAG-3。也就是通過CRISPR-Cas9技術敲除CD5基因，可以有效地改善CAR-T細胞的質量和功能，敲除CD5基因的CAR-T細胞在生產過程中展現(xiàn)出更優(yōu)的增殖能力和更低的耗竭標志物表達，這表明它們具有更高的質量和更優(yōu)的抗腫瘤潛力。
Fig.1 與mock KO CART5細胞相比，CD5 KO增強CART5表型
進一步研究人員在體外和體內模型中分別驗證了CD5基因敲除的CAR-T細胞的抗腫瘤效果。
Mock KO CART5和CD 5 KO CART5對CD5+的腫瘤細胞具有高效的殺傷能力。在體內效應評估中，與對照相比，CD 5 KO CART5細胞顯著增加了腫瘤抑制，這種增強的抗腫瘤作用與外周血中T細胞擴增增加有關，并且CD 5 KO CART5組小鼠總體生存期更長。
以上發(fā)現(xiàn)不僅證實了CCD5基因敲除的CAR-T細胞在治療T細胞腫瘤方面的潛力，而且為CAR-T細胞療法在更廣泛的癌癥類型中的應用提供了有力的實驗支持。
Fig 2 與mock KO CART5細胞相比，CART5 T細胞中的CD5 KO改善了工程化T細胞產物
為了確定CD 5 KO增強CAR T細胞抗腫瘤效力的機制，結合該RNA測序和單細胞RNA測序技術，CD5基因敲除的CAR-T細胞在腫瘤微環(huán)境中表現(xiàn)出更強的細胞毒性和更持久的活性。
CD 5 KO CART5細胞顯示出與T細胞激活相關的信號通路的上調，以及細胞毒性相關基因的表達增加。這些分子層面的變化解釋了為什么CD5基因敲除的CAR-T細胞能夠在腫瘤治療中發(fā)揮更有效的作用。
Fig.3 CD5缺失增強CAR信號傳導
研究結論
該項突破性研究揭示了CD5作為CAR-T細胞功能的一個關鍵負調控因子，指出其在過繼T細胞免疫療法中扮演的潛在免疫檢查點角色。通過CRISPR-Cas9技術敲除CD5基因增強了CAR-T細胞的抗腫瘤活性，提高了細胞的生產效率和體內擴增能力，同時降低了耗竭標志物的表達。
這些發(fā)現(xiàn)不僅增進了我們對T細胞調控機制的理解，而且為開發(fā)更有效的癌癥免疫療法提供了新的方向。
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原文DOI：10.1126/sciimmunol.adn6509
