研究背景
狼瘡性腎炎（LN）是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）常見的嚴重并發(fā)癥，也是導致死亡的高危因素。據(jù)報道，50%以上接受過治療的 LN 患者采用標準的免疫抑制療法難以治療，這意味著患者的長期腎臟預后較差，存活率較低。即使是對標準治療方案有反應的患者，也常常會出現(xiàn)嚴重的藥物副作用或毒性。因此，對新型療法的需求仍然十分迫切。
間充質(zhì)干細胞（MSCs），包括臍帶間充質(zhì)干細胞（UC-MSCs）、骨髓間充質(zhì)干細胞（BM-MSCs）等，正在對一些危重或難治性疾病，如移植物抗宿主疾?。℅vHD）、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等進行深入的轉(zhuǎn)化研究。間充質(zhì)干細胞在臨床前和臨床研究中除了具有強大的免疫抑制作用外，還能改善疾病的活動性和腎功能，因此也已成為治療 LN 的一種有前途的療法。然而，由于MSCs的來源不同、制備過程不統(tǒng)一、疾病嚴重程度不同或臨床治療方案不同，導致關于MSCs治療LN的療效報道并不一致。
因此，要充分發(fā)揮間充質(zhì)干細胞的治療功能，并將其作為先進的藥物產(chǎn)品有效地應用于臨床，就必須全面了解間充質(zhì)干細胞在宿主機體和受損組織中的分布、存留及其最終歸宿。此外，在間充質(zhì)干細胞遷移至LN腎臟后，它們與微環(huán)境中宿主細胞的相互作用仍未被完全了解，這也可能對間充質(zhì)干細胞治療的結(jié)果產(chǎn)生重要影響。
文獻來源
中國藥科大學王廣基院士/周芳/單云龍攜手鼓樓醫(yī)院孫凌云教授/王丹丹主任于2024年11月在Signal Transduction and Targeted Therapy雜志上發(fā)表題為“Renal remodeling by CXCL10-CXCR3 axis-recruited mesenchymal stem cells and subsequent IL4I1 secretion in lupus nephritis”的論文。
該研究以MSCs在狼瘡腎炎小鼠體內(nèi)的組織分布特征與療效之間的相關性為基礎，探討了狼瘡腎炎疾病狀態(tài)下介導MSCs腎臟歸巢的機制以及MSCs是如何通過免疫調(diào)節(jié)作用治療狼瘡性腎炎。
項目研究
作者首先研究了給藥后hUC-MSCs的時空分布模式是否與腎功能的動態(tài)改善相一致。
接下來，作者從hUC-MSCs在LN腎臟中分布的時空特征及其與宿主細胞的相互作用中探索了hUC-MSCs遷移到LN腎臟的內(nèi)在機制。然后，作者進一步研究了被招募的干細胞在恢復腎臟免疫平衡中的作用。
作者研究發(fā)現(xiàn)腎小球血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的 CXCL10 水平升高會驅(qū)動 hUC-MSCs向 LN 腎臟遷移，CXCL10主要由腎小球血管內(nèi)皮細胞通過 IFN-γ/IRF1-KPNA4 途徑產(chǎn)生。
CXCL10-CXCR3 軸的阻斷阻礙了hUC-MSCs向 LN 腎臟的遷移，并對治療效果產(chǎn)生了負面影響。通過單細胞-RNA測序分析還發(fā)現(xiàn)了CXCL10-CXCR3軸在介導 hUC-MSCs對腎臟免疫環(huán)境調(diào)節(jié)作用方面的重要作用。
此外，作者還觀察到 hUC-MSCs 會被誘導和分泌白細胞介素 4 誘導基因 1（IL4I1）以應對 LN 腎臟的微環(huán)境，從而抑制 Th1 細胞。hUC-MSCs 中的 IL4I1 的基因敲除可削弱hUC-MSCs的治療效果，并削弱了其抑制 CXCR3+ Th1 細胞浸潤至LN 腎臟。
研究結(jié)論
這項研究為CXCL10-CXCR3軸在h hUC-MSCs向LN腎臟遷移及隨后的腎臟免疫微環(huán)境重塑過程中的重要作用提供了有價值的見解。調(diào)節(jié)CXCL10-CXCR3軸和IL4I1的分泌可作為一種新型治療策略來改善LN的治療效果。
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