文獻解析
2025 年 2 月 13 日，西湖大學生命科學學院、西湖實驗室謝琦團隊、竇巖梅團隊及浙江大學愛丁堡大學聯合學院陳迪團隊合作，在國際頂尖學術期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Synonymous mutations promote tumorigenesis by disrupting m6A-dependent mRNA metabolism 的研究論文。
背景簡介
基因組突變在癌癥的病因中發(fā)揮著關鍵作用，支撐著疾病的發(fā)生、進展和維持。
同義突變通常被認為是無害的，因為它們不改變蛋白質的氨基酸序列。然而，研究發(fā)現這些突變可能會影響mRNA的穩(wěn)定性和翻譯效率，從而在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮重要作用。
m6A是一種廣泛存在的mRNA修飾，參與調控mRNA的代謝過程，包括剪接、運輸、翻譯和降解。研究表明，m6A修飾在腫瘤生物學中起著關鍵作用，m6A機制的失調和腫瘤進展密切相關。
項目研究
該研究中，作者識別了癌癥基因組中12,849個可能擾亂m6A修飾模式的突變，并命名為“m6A干擾突變（m6A-DMs）”。這些突變可以是同義m6A-DMs（sm6A-DMs）或錯義m6A-DMs（mm6A-DMs）。
觀察發(fā)現sm6A-DMs主要富集在腫瘤抑制基因（TSGs）中，假設了TSGs中的sm6A-DMs在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮作用，針對兩個排名靠前的代表性sm6A-DMs，CDKN2A-c.A294和BRCA2-c.A1365展開功能驗證與機理探索。
通過表觀轉錄組編輯，研究證明了在特定sm6A-DM位點操控m6A水平會影響mRNA的穩(wěn)定性。此外，將CDKN2A sm6A-DMs引入癌細胞會促進腫瘤生長，而BRCA2 sm6A-DMs則使腫瘤對聚（ADP-核糖）聚合酶抑制劑（PARPi）治療更加敏感。
研究結果表明，sm6A-DMs可能作為潛在的致癌驅動因子，揭示了同義突變在腫瘤發(fā)生及其他方面的影響。
研究結果
通過聯系癌癥基因組數據與表觀轉錄組數據，研究團隊揭示并定義了一類高發(fā)于抑癌基因（tumor suppressor gene）的同義突變（sm6A-DM）。這些突變可以擾亂mRNA的正常m6A修飾，導致mRNA穩(wěn)定性減弱，從而引起mRNA和蛋白質豐度水平的改變，并改變腫瘤的發(fā)生和發(fā)展進程。
圖1 同義突變sm6A-DM調控腫瘤發(fā)生發(fā)展的假說
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原文引用
“The supernatant of HEK293T cells was collected 48 h after transfection and concentrated with lentivirus concentration solution (GM-040801-100, Genomeditech) following the manufacturer’s protocol. The lentivirus was stored at -80 _x0005_C before use.”
文獻原文
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39952247/
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