文獻(xiàn)解讀
今年1月，中山大學(xué)與廣州市婦女兒童醫(yī)療中心研究人員在Molecular Cancer上發(fā)表題為“circASAP1 induces renal clear cell carcinoma ferroptosis by binding to HNRNPC and thereby regulating GPX4”的文章。
研究發(fā)現(xiàn)，circASAP1在ccRCC中表達(dá)顯著升高，并且與不良預(yù)后和轉(zhuǎn)移之間存在顯著相關(guān)性，并證實了circASAP1與HNRNPC及其下游靶基因之間的相互作用，為RCC治療提供了新的方向和潛在靶點。
研究背景
腎細(xì)胞癌(RCC) 的發(fā)病率約占惡性腫瘤的3%至4%，在過去十年中呈上升趨勢，約90%的 RCC 屬于透明細(xì)胞亞型 (ccRCC)。
環(huán)狀非編碼RNA (circRNA)
環(huán)狀非編碼RNA (circRNA) 是小RNA的一個子類，可以充當(dāng)microRNA海綿、RNA 結(jié)合蛋白 (RBP) 結(jié)合分子、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子或蛋白質(zhì)翻譯模板，它們在各種腫瘤中的功能受到了深入研究。
鐵死亡
鐵死亡是近十幾年來報道的一種新型程序性細(xì)胞死亡。其特征是細(xì)胞中鐵的積累，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化和細(xì)胞死亡。鐵死亡在病理生理上不同于其他形式的細(xì)胞死亡（如凋亡、壞死），在多種疾?。ㄈ绨┌Y、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病等）中發(fā)揮重要作用。
最近的研究表明，環(huán)狀非編碼 RNA（circRNA）的高表達(dá)與腎透明細(xì)胞癌（ccRCC）患者的預(yù)后不良有關(guān)，但其潛在機(jī)制仍不清楚。
項目研究
研究人員通過對腎癌癥及癌旁組織的circRNA測序數(shù)據(jù)進(jìn)行了深入的生物信息學(xué)分析并與GEO公共數(shù)據(jù)庫比對，發(fā)現(xiàn)circASAP1在腎癌中顯著上調(diào)表達(dá)，對102例腎癌患者進(jìn)行了circASAP1水平檢測，發(fā)現(xiàn)circASAP1高表達(dá)與患者預(yù)后不良及轉(zhuǎn)移相關(guān)，體外細(xì)胞實驗表明circASAP1在ccRCC中具有致癌作用，能夠促進(jìn)RCC增殖和侵襲。
圖1 敲低 circASAP1可抑制RCC細(xì)胞增殖和侵襲
為了進(jìn)一步探索可能與circASAP1相互作用的RBP，研究人員對RNA下拉樣本進(jìn)行了質(zhì)譜分析，并使用各種數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了蛋白質(zhì)交叉預(yù)測。證實了circASAP1與HNRNPC之間的相互作用，并通過泛素-蛋白酶體途徑調(diào)節(jié)HNRNPC泛素化水平并促進(jìn)其降解。
轉(zhuǎn)錄組測序和生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)敲低circASAP1顯著富集了鐵死亡通路，其中鐵死亡相關(guān)蛋白GPX4變化最為明顯，通過敲低實驗和挽救實驗發(fā)現(xiàn)circASAP1通過HNRNPC調(diào)控RCC細(xì)胞中的GPX4蛋白水平，從而降低GPX4 mRNA的穩(wěn)定性，進(jìn)而影響其蛋白水平。
圖2 circASAP1通過HNRNPC增強(qiáng)GPX4 mRNA 的穩(wěn)定性
最后，為了評估circASAP1對體內(nèi)癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的影響，研究人員設(shè)計了皮下腫瘤生長和肺轉(zhuǎn)移小鼠模型，結(jié)果表明，體內(nèi)敲低circASAP1可抑制腎細(xì)胞癌腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移，而過表達(dá)circASAP1則會促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，且聯(lián)合使用circASAP1敲低和RSL3治療能顯著降低腫瘤重量和體積。這些發(fā)現(xiàn)為未來腎癌治療研究提供了新的視角。
圖3 在體內(nèi)下調(diào)circASAP1可抑制RCC腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移
研究結(jié)論
本研究發(fā)現(xiàn)，circASAP1可能具有促癌作用，可能與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)，這是導(dǎo)致RCC患者預(yù)后不良的重要因素。在RCC細(xì)胞中敲低circASAP1可顯著降低RCC細(xì)胞增殖，遷移和侵襲能力。并通過泛素-蛋白酶體途徑影響HNRNPC的蛋白質(zhì)水平，但不影響RNA水平。響應(yīng)circASAP1表達(dá)變化而改變的蛋白質(zhì)編碼基因（包括 GPX4）在鐵死亡途徑中富集。
HNRNPC通過影響GPX4 mRNA穩(wěn)定性直接調(diào)節(jié)GPX4，從而影響其蛋白質(zhì)水平，而降低 circASAP1表達(dá)會導(dǎo)致RCC細(xì)胞出現(xiàn)鐵死亡表型，并減少裸鼠的皮下腫瘤生長和肺轉(zhuǎn)移。
circASAP1/HNRNPC/GPX4軸為RCC治療提供了新的方向和潛在靶點。
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