文獻來源
2023年3月29日，上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院和上海精準醫(yī)學研究院王長謙教授、張家毓教授和顧俊教授團隊在Advanced Science上發(fā)表了“The Imbalance of p53–Park7 Signaling Axis Induces Iron Homeostasis Dysfunction in Doxorubicin-Challenged Cardiomyocytes”的研究論文。
該工作中團隊發(fā)現(xiàn)p53-Park7信號軸的紊亂在阿霉素誘導的心肌細胞鐵穩(wěn)態(tài)失衡中起著重要作用，心肌細胞特異性p53敲除或Park7過表達都能通過維持胞質(zhì)和線粒體Fe-S簇結(jié)合活性而改善鐵穩(wěn)態(tài)，進而抑制心肌細胞鐵死亡。這項研究對阿霉素心肌病的發(fā)病機制和防治提了一個新的觀點，并為心肌細胞鐵超載的溯源和鐵死亡的預防提供了新的思路。
研究背景
以阿霉素為代表的蒽環(huán)類藥物是一類廣泛應(yīng)用于治療乳腺癌等各種實體腫瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的細胞毒性藥物，是各種化療方案的基石。然而，阿霉素引起的心臟毒性是限制其廣泛應(yīng)用的主要原因。阿霉素化療期間臨床心力衰竭的發(fā)生率呈劑量依賴性升高，當累積劑量上升到700mg/m2時，心衰發(fā)生率達到48%。因此，盡快明確其的發(fā)病機制，尋找早期檢測指標和有效的干預靶點，是腫瘤心臟病學領(lǐng)域迫在眉睫的難題。
鐵死亡是2012年發(fā)現(xiàn)的一種新的細胞死亡方式，其被證明在阿霉素心肌損傷中發(fā)揮著重要的作用。維持細胞正常的鐵穩(wěn)態(tài)在抑制細胞鐵死亡中起到主導性作用，而阿霉素誘導的心肌細胞中，細胞鐵穩(wěn)態(tài)失衡的機制尚不明確，有待進一步探索。
項目研究
在該項目研究中，團隊首先構(gòu)建了慢性阿霉素心肌損傷模型，在體內(nèi)外驗證了阻斷鐵死亡能夠顯著改善阿霉素誘導的心肌細胞功能失調(diào)。隨后，在體外實驗中，通過對比FAC誘導的繼發(fā)性鐵超載模型，發(fā)現(xiàn)阿霉素刺激的心肌細胞失去了代償心肌細胞鐵穩(wěn)態(tài)的能力，表現(xiàn)為Fe-S簇結(jié)合活性下降，鐵穩(wěn)態(tài)相關(guān)蛋白表達失調(diào)及胞漿和線粒體鐵超載。
進一步地，通過蛋白組學分析尋找阿霉素刺激誘導心肌細胞鐵穩(wěn)態(tài)失衡的關(guān)鍵因子，發(fā)現(xiàn)心肌細胞Park7在調(diào)控細胞鐵穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，Park7一方面通過維持胞漿Fe-S簇結(jié)合活性，以IRP-IRE系統(tǒng)調(diào)控心肌細胞鐵穩(wěn)態(tài)，另一方面通過維持線粒體Fe-S簇結(jié)合活性，調(diào)控線粒體鐵穩(wěn)態(tài)和線粒體功能。而阿霉素通過激活p53促進心肌細胞Park7泛素化水平，進而促進Park7的降解，導致心肌細胞鐵穩(wěn)態(tài)失衡。
最后，團隊通過構(gòu)建p53心肌細胞特異性敲除小鼠和Park7心肌細胞特異性過表達小鼠，建立慢性DoIC模型，在體內(nèi)進一步驗證了靶向p53-Park7信號軸在維持心肌細胞鐵穩(wěn)態(tài)和抑制阿霉素誘導的心肌損傷中的作用。
該研究由上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院心內(nèi)科及上海精準醫(yī)學院王長謙教授、張家毓教授和顧俊教授團隊合作完成。第九人民醫(yī)院心內(nèi)科潘建安博士、精準醫(yī)學院熊蔚瑤博士為共同第一作者。王長謙教授、張家毓教授和顧俊教授為共同通訊作者。該工作得到國家自然科學基金、上海市科委自然科學基金、上海浦江人才計劃等項目資助。
吉滿助力
本研究中所用心肌特異性啟動子cTNT表達的Park7 cDNA(AAV9-Park7), AAV9-Vector, Park7過表達(Lenti-Park7)和干擾慢病毒(Lenti-shPark7)均由吉滿生物提供。
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