研究背景
近年來(lái)，免疫治療在腫瘤治療方面取得了很大進(jìn)展，但由于腫瘤的非免疫原性和強(qiáng)大的免疫抑制環(huán)境的限制，再加上傳統(tǒng)藥物對(duì)大腦的滲透有限，三陰性乳腺癌癥腦轉(zhuǎn)移患者很難從免疫治療中獲益。
文獻(xiàn)來(lái)源
2月，復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院蔣晨團(tuán)隊(duì)在《Bioactive Materials》期刊發(fā)表文章：Nanomaterials with dual immunomodulatory functions for synergistic therapy of breast cancer brain metastases，研究人員提出了一種類似雞尾酒式的微環(huán)境調(diào)節(jié)化療免疫協(xié)同致敏治療策略，并構(gòu)建了還原敏感的免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)納米材料SIL@T，用靶向肽修飾后可穿透血腦屏障BBB，隨后內(nèi)化到轉(zhuǎn)移性乳腺癌癥細(xì)胞中，在細(xì)胞中反應(yīng)性地釋放水飛薊賓(SIL)和奧沙利鉑(OXA)。并且SIL@T會(huì)優(yōu)先在轉(zhuǎn)移部位積聚，可顯著延長(zhǎng)模型動(dòng)物的生存期。機(jī)制上，研究表明SIL@T可有效誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移細(xì)胞的免疫原性細(xì)胞死亡，激活免疫反應(yīng)，增加CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)。同時(shí)，轉(zhuǎn)移灶中STAT3的激活減弱，導(dǎo)致免疫抑制微環(huán)境逆轉(zhuǎn)。
合成納米材料SIL@T
在本研究中，研究人員設(shè)計(jì)并合成了負(fù)載化療藥物的還原敏感聚合物CSKC-PEG-pLys/OXA-pPhe(CPLOP)，作為封裝逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境調(diào)節(jié)因子SIL和用于增加TIL浸潤(rùn)OXA的納米載體以及包封膠束，可以滿足在腫瘤細(xì)胞中高度還原環(huán)境時(shí)實(shí)現(xiàn)對(duì)轉(zhuǎn)移性腫瘤的選擇性殺傷，并且具備有效地穿透BBB能力。
（Fig.1 Sil@T的設(shè)計(jì)、配方優(yōu)化、表征和釋放動(dòng)力學(xué)示意圖）
SIL@T的體外治療作用
在體外實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)SIL@T內(nèi)化到轉(zhuǎn)移性乳腺癌癥細(xì)胞中后，膠束結(jié)構(gòu)被破壞，包封的SIL被泄漏以抑制STAT3磷酸化，OXA被釋放能夠在殺死腫瘤的同時(shí)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞釋放HMGB1從而增強(qiáng)免疫反應(yīng)的激活。
（Fig.2具有雙重免疫調(diào)節(jié)功能的sIL@T治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的示意圖）
SIL@T對(duì)BM-小鼠的治療作用
為進(jìn)一步證實(shí)SIL@T的抑瘤作用，研究人員構(gòu)建了4T1-BR腦轉(zhuǎn)移瘤小鼠模型，在BM小鼠建立后第7天開(kāi)始給藥并不斷監(jiān)測(cè)BM小鼠的體重，腦轉(zhuǎn)移信號(hào)以及BM小鼠的存活情況，結(jié)果顯示與對(duì)照組相比，SIL@T治療組在模型小鼠中顯示出對(duì)轉(zhuǎn)移瘤生長(zhǎng)的抑制和中位生存期的延長(zhǎng)且均未見(jiàn)明顯臟器損傷，表明SIL@T具有較好的抑瘤作用并且無(wú)明顯毒性。
（Fig.3 不同制劑給藥后小鼠體重，轉(zhuǎn)移瘤信號(hào)以及BM小鼠存活變化曲線示意圖）
綜上所述，研究人員開(kāi)發(fā)了一種具有雙重免疫調(diào)節(jié)功能的納米材料，通過(guò)主動(dòng)靶向和響應(yīng)性釋放的策略，將OXA和SIL精確地輸送到腦轉(zhuǎn)移瘤的腫瘤細(xì)胞中，用于治療腦轉(zhuǎn)移瘤，還原敏感型OXA前藥可精確殺傷腫瘤細(xì)胞并誘導(dǎo)免疫激活，SIL可逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境，通過(guò)適應(yīng)性免疫增強(qiáng)對(duì)轉(zhuǎn)移性腫瘤的選擇性殺傷。同時(shí)，SIL@T可增加效應(yīng)T細(xì)胞的浸潤(rùn)，減少TAM的M2極化和Treg細(xì)胞在轉(zhuǎn)移灶內(nèi)的浸潤(rùn)，從而達(dá)到抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)荷瘤模型小鼠的中位生存期的目的。
吉滿生物
本實(shí)驗(yàn)所用Luc標(biāo)記的4T1-BR細(xì)胞株由吉滿生物(Genomeditech)構(gòu)建。 如想了解更多質(zhì)粒構(gòu)建,病毒包裝,穩(wěn)轉(zhuǎn)株構(gòu)建,敲除細(xì)胞株,報(bào)告基因檢測(cè)等相關(guān)服務(wù)。歡迎訪問(wèn)吉滿生物官網(wǎng)：www.news.ytakw.cn 免費(fèi)咨詢電話：400-627-9288
