靶點專欄
近年來，大麻素受體CB1與藥物發(fā)展的研究受到了國內外科學家的關注。
斯坦福大學與圣路易斯華盛頓大學醫(yī)學院的研究人員設計了一種新型化合物，有望用于慢性疼痛治療。該化合物靶向1型大麻素（CB1）受體——這些蛋白分布在全身細胞表面，能夠結合體內自然產生或源自大麻等植物的化學成分。
文獻研究
在3月5日發(fā)表于《Nature》的論文中，研究團隊展示了該化合物在小鼠模型中能有效緩解多種類型的疼痛，同時不會引發(fā)CB1受體常見的精神活性副作用，也不會導致耐受性形成。
項目研究
研究團隊通過合理設計新一代CB1激動劑，以減少中樞副作用和耐受性，同時保持高效鎮(zhèn)痛作用。分子動力學模擬揭示了CB1受體中的隱性結合口袋，其中帶負電的D1632.50殘基可調控信號偏向性?；谶@一發(fā)現，研究人員在激動劑上引入正電荷官能團，使其與該位點相互作用，從而優(yōu)化選擇性和療效。
研究結論
以高效SCRA MDMB-Fubinaca（FUB）為模板，研究團隊設計了一系列新的CB1配體，其中領先化合物VIP36通過烷基鏈與末端胍基延伸至隱性口袋。實驗結果顯示，VIP36相較于FUB，顯著降低了β-arrestin-2信號激活，同時保持高親和力和G蛋白介導的效能。冷凍電鏡研究與構效關系分析揭示了CB1受體此前未知的構象狀態(tài)及其獨特的信號特性。
Cnr1過表達具有抗焦慮作用
VIP36在動物模型中展現出強效的外周CB1受體依賴性鎮(zhèn)痛作用，并且耐受性極低。常見的中樞CB1副作用（如體溫下降、僵直、鎮(zhèn)靜等）僅在鎮(zhèn)痛劑量的100倍時才明顯出現。這一研究不僅提供了有望安全有效治療慢性疼痛的新型CB1激動劑，也為解析大麻素受體的信號調控機制提供了強有力的工具，并可能推廣至其他G蛋白偶聯受體（GPCR）研究領域。
靶點概述
大麻素受體1（Cannabinoid receptor 1，CB1R或CB1、CNR1）是一種G蛋白偶聯的大麻素受體，在人類中由CNR1 基因編碼。并于1988年通過測定和表征被發(fā)現，并于1990年首次克隆。它是內源性大麻素系統(tǒng)（ECS）的重要組成部分，屬于G蛋白偶聯受體（GPCR）家族。
CNRl基因位于6q14-q15染色體，包含4個外顯子和3個內含子，編碼的蛋白CB1R由473個氨基酸組成，N端117位氨基酸形成胞外區(qū)，C端401-473位氨基酸構成胞內區(qū)，中間有七次跨膜（圖1）。胞外區(qū)還含有七次跨膜形成的三個親水性結構域：e1、e2及e3，其中e2被認為是與大麻類物質結合的功能域。大麻素類物質作用于CNR1后，會激活多重細胞內信號轉導通路，發(fā)揮各種生理和病理功能。
CNR1的結構
CB1生物學特性
CB1廣泛分布于中樞神經系統(tǒng)（尤其是杏仁核、伏隔核等情緒與疼痛調控腦區(qū)）及外周組織，通過調控神經遞質釋放、代謝平衡、炎癥反應等過程，參與食欲、疼痛感知、情緒調節(jié)、能量代謝等多種生理功能。
功能多樣性：CB1激活可影響多巴胺、GABA等神經遞質釋放，與肥胖、糖尿病、神經退行性疾病、精神疾病（如抑郁、焦慮）及疼痛管理密切相關。
結構復雜性：CB1的信號轉導具有偏向性，可通過G蛋白（Gi/o）或β-arrestin通路傳遞不同信號，這為開發(fā)選擇性藥物提供了理論依據。
臨床挑戰(zhàn)：早期藥物（如賽諾菲的Rimonabant）因穿透血腦屏障引發(fā)抑郁、自殺傾向等中樞副作用而退市，推動研究轉向外周選擇性或偏向性配體設計。
藥物研發(fā)進展與突破
歷史教訓與新一代策略
第一代藥物折戟：2006年上市的CB1拮抗劑Rimonabant雖展現減肥、降糖療效，但因中樞副作用于2008年撤市，導致CB1賽道一度沉寂。
外周選擇性設計：新一代藥物通過限制中樞滲透降低風險。例如諾和諾德收購的INV-202（Monlunabant）針對外周CB1，用于糖尿病腎病，但II期試驗未達主要終點；NIH開發(fā)的VIP36通過計算機建模優(yōu)化結合模式，在動物模型中實現鎮(zhèn)痛效果且無中樞副作用。
結構生物學驅動的精準設計
信號通路偏向性調控：浙江大學團隊解析了CB1與β-arrestin1的復合物結構，揭示配體側鏈靈活性與口袋深度差異可分別偏向G蛋白或β-arrestin通路，為設計抗抑郁、鎮(zhèn)痛藥物提供新思路。
多靶點協(xié)同機制：中科院團隊闡明非諾貝特（降脂藥）通過激活CB1-Gq通路發(fā)揮抗抑郁作用，為老藥新用及雙靶點藥物開發(fā)奠定基礎。
新興適應癥探索
代謝性疾病：CB1拮抗劑通過抑制食欲、改善胰島素敏感性成為減肥藥潛力靶點，如Skye Bioscience的Nimacimab單抗進入II期臨床。
神經精神疾病：星形膠質細胞CB1被證實通過調節(jié)血腦屏障完整性影響應激反應，為抑郁癥治療提供新方向。
疼痛管理：NIH的VIP36在慢性疼痛模型中展現長效鎮(zhèn)痛效果，且耐受性優(yōu)于傳統(tǒng)阿片類藥物。
CB1靶點的復興標志著GPCR藥物開發(fā)進入“精準調控時代”。隨著結構生物學、計算藥理學與臨床轉化的深度融合，新一代偏向性配體及外周選擇性藥物有望突破歷史局限，在代謝疾病、神經精神障礙及慢性疼痛領域開辟治療新范式。然而，如何平衡療效與安全性、挖掘未被滿足的臨床需求，仍是未來十年該領域的關鍵命題。
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產品列表
| 分類 | 產品編碼 | 產品名稱 |
| 細胞 | GM-C37720 | Tango-H_CB1-CHO-K1 Cell Line |
GM-C22609 | H_CB1 HEK-293 Cell Line | |
GM-C22608 | H_CB1 CHO-K1 Cell Line | |
抗體 | GM-47472AB | Anti-H_CB1 hIgG4 Antibody(Nimacimab) |
數據展示
GM-C37720：Tango-H_CB1-CHO-K1 Cell Line
使用(-)-CP 55,940藥物激活驗證結果
GM-C22609 ： H_CB1 HEK-293 Cell Line
使用Anti-H_CB1 hIgG4 Antibody(Nimacimab)抗體流式驗證結果
GM-C22608 ： H_CB1 CHO-K1 Cell Line
使用Anti-H_CB1 hIgG4 Antibody(Nimacimab)抗體流式驗證結果
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