靶點(diǎn)專欄
4月10日，藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺顯示，百奧泰啟動了BAT8006的首個III期臨床。該藥物是繼普方生物的PRO1184（rinatabart sesutecan）后，第二款進(jìn)入III期階段的國產(chǎn)FRα ADC，也是百奧泰第二個啟動III期臨床的ADC藥物。
葉酸受體α（FRα）簡介
葉酸受體家族是一組與葉酸代謝相關(guān)的膜蛋白，包括葉酸受體α、葉酸受體β、葉酸受體γ和葉酸受體δ等成員，其成員對葉酸及/或其衍生物（例如5 甲基四氫葉酸）具有高結(jié)合親和力。
葉酸受體α(FRα)，亦稱為葉酸受體1(FOLR1)，屬于葉酸受體家族，和FRβ亞型同是富含半胱氨酸的糖脂錨定蛋白。FRα由FOLR1編碼，是分子量38-40KD的細(xì)胞表面糖蛋白，最初發(fā)現(xiàn)是作為葉酸結(jié)合蛋白，后來發(fā)現(xiàn)其除了運(yùn)送葉酸外還參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。葉酸是維持細(xì)胞生長和代謝所必需的重要營養(yǎng)物質(zhì)，它在DNA和RNA的合成中起著關(guān)鍵作用。
在某些快速增殖的癌細(xì)胞中，其對葉酸的需求更高（如乳腺癌、卵巢癌、肺癌等），葉酸受體α表達(dá)水平明顯增加。這種過度表達(dá)是因?yàn)榘┘?xì)胞需要更多的葉酸來維持其異常高的增殖速率和代謝活性。
FRα蛋白晶體結(jié)構(gòu)圖
葉酸呈綠色，葉酸結(jié)合位點(diǎn)呈橙色
由致病性變體誘導(dǎo)的Cys66Tyr取代位置用紅色表示
而Cys66和Cys109之間的二硫鍵用深藍(lán)色表示
FRα作用機(jī)制
葉酸受體FRα參與腫瘤的浸潤、轉(zhuǎn)移、進(jìn)展，成為腫瘤治療有吸引力的靶點(diǎn)。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)，其作用機(jī)制主要有如下四種：
1.葉酸結(jié)合FRα可通過GP130共受體介導(dǎo)的JAK依賴性過程誘導(dǎo)STAT3激活
2.FRα可與LYN酪氨酸激酶形成大分子復(fù)合物來調(diào)節(jié)PEAK1的磷酸化以促進(jìn)ERK和STAT3激活
3.GPI錨定的FRα在小窩囊泡中被內(nèi)化，形成早期的內(nèi)小體，這些內(nèi)小體經(jīng)歷酸化和隨后的降解與溶酶體融合釋放FRα和葉酸。FRα隨后被轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，并直接作為轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮作用
4.FRα充當(dāng)葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)體；快速增殖的細(xì)胞需要攝入足夠的葉酸，以進(jìn)行單碳代謝反應(yīng)和DNA合成、修復(fù)和甲基化
FRα 介導(dǎo)的葉酸內(nèi)化和癌癥信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)
FRα在實(shí)體瘤中高表達(dá)
Scaranti等研究表明，F(xiàn)Rα在正常細(xì)胞中幾乎不表達(dá)，在實(shí)體瘤中有廣泛高表達(dá)，因此近年來成為癌癥診斷和治療中的重要靶點(diǎn)。
FRɑ在不同類型癌癥及相關(guān)良性組織中的表達(dá)
腫瘤特異性高表達(dá)
FOLR1基因在腫瘤模型中的表達(dá)水平
卵巢癌：76-89%的上皮性卵巢癌中高表達(dá)，且與高級別、晚期腫瘤相關(guān)。
肺癌：非小細(xì)胞肺癌中14-74%的病例呈現(xiàn)FRα過表達(dá)，腺癌的膜表達(dá)顯著高于鱗癌。
乳腺癌：三陰性乳腺癌中表達(dá)率為35-68%，而正常乳腺組織幾乎無表達(dá)。
促癌機(jī)制
代謝支持：通過內(nèi)吞葉酸滿足癌細(xì)胞快速增殖的需求，強(qiáng)化一碳代謝以支持核酸合成。
信號通路激活：與LYN酪氨酸激酶形成復(fù)合物，激活STAT3和ERK通路，驅(qū)動細(xì)胞增殖和遷移。
轉(zhuǎn)錄調(diào)控：內(nèi)化后FRα可轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，直接調(diào)控Oct4、Sox2等干細(xì)胞基因，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展參與腫瘤已有浸潤、轉(zhuǎn)移和發(fā)展。
藥物研發(fā)進(jìn)展
目前靶向FOLR1藥物用于腫瘤治療已有多種類型，包括單抗、ADC藥物、CAR-T療法以及雙抗等。其中ADC藥物進(jìn)展最快，首個FRa ADC產(chǎn)品Elahere于2022年被FDA加速批準(zhǔn)上市。
從臨床三期數(shù)據(jù)上來看，與化療對比確實(shí)顯示出了在PROC適應(yīng)癥上差異化的療效。
上圖所示為試驗(yàn)組與對照組在PFS和OS上曲線的對比
試驗(yàn)組mPFS（INV）為5.62個月，化療對照組數(shù)據(jù)為3.98個月
OS數(shù)據(jù)上，試驗(yàn)組達(dá)到了16.46個月，對照組為12.75個月
華東醫(yī)藥擁有該款上市藥物的中國權(quán)益，其與2024年也獲得NMPA批準(zhǔn)。
此外，還有多款臨床在研的ADC藥物，PRO1184、STRO-002（luveltamab tazevibulin）和BAT8006三款藥物的進(jìn)度緊隨其后，正在開展III期臨床。其他涉及FRα靶向藥物雙抗以及CAR-T藥物等處于臨床I期、II期和臨床前等階段。
| 藥物名稱 | 公司 | 靶點(diǎn) | 藥物類型 | 進(jìn)度階段 | 適應(yīng)癥 |
Mirvetuximab soravtansine Elahere | 艾伯維 ImmunoGen 華東醫(yī)藥 | FOLR1 | ADC | 上市 | 卵巢癌 |
Rinatabart Sesutecan PRO1184 | 普方生物 | FOLR1 | ADC | III期 | 卵巢癌 子宮內(nèi)膜癌 乳腺癌 非小細(xì)胞肺癌 間皮瘤 |
| BAT8006 | 百奧泰 | FOLR1 | ADC | III期 | 卵巢癌 肺癌 子宮內(nèi)膜癌 乳腺癌 |
| STRO-002 | 天士力醫(yī)藥 Sutro Biopharma | FOLR1 | ADC | II/III期 | 卵巢癌 子宮內(nèi)膜癌 急性髓性白血病 |
| CBP-1008 | 同宜醫(yī)藥 | FOLR1/TRPV6 | ADC | II期 | 卵巢癌 |
Farletuzumab Ecteribulin MORAb-202 | 衛(wèi)材 百時施貴寶 | FOLR1 | ADC | I/II期 | 卵巢癌 子宮內(nèi)膜癌 肺癌 乳腺癌 |
| AZD5335 | 阿斯利康 | FOLR1 | ADC | II期 | 肺腺癌 卵巢癌 實(shí)體瘤 |
| SYS6041 | 石藥集團(tuán) | FOLR1 | ADC | I期 | 晚期實(shí)體瘤 |
| CBP-1018 | 同宜醫(yī)藥 | FOLR1/TRPV6 | ADC | I期 | 實(shí)體瘤 |
IMGN151 Qpugotamig olatansine | ImmunoGen | FOLR1 | ADC | I期 | 卵巢癌 實(shí)體瘤 |
| UB-TT170 | Umoja BioPharma | FOLR1 | CAR-T | I期 | 實(shí)體瘤 骨肉瘤 |
| AMT-151 | 普眾發(fā)現(xiàn) 聯(lián)寧生物 | FOLR1 | ADC | I期 | 實(shí)體瘤 |
靶向FOLR1的藥物研發(fā)進(jìn)展 | 來源：藥研網(wǎng)
目前不斷積累的研究表明，F(xiàn)Rα因其在腫瘤中的特異性表達(dá)和多功能促癌機(jī)制，已成為實(shí)體瘤治療的熱點(diǎn)靶點(diǎn)。因此，深入研究FRα的功能和機(jī)制對于理解其在疾病發(fā)生和發(fā)展中的作用具有重要意義，有助于研究新型靶向治療藥物。未來，有望為卵巢癌、肺癌等難治性腫瘤提供更有效的治療策略。
用心做好細(xì)胞，為更好的靶向藥
吉滿生物自主設(shè)計(jì)并開發(fā)了一系列FOLR1穩(wěn)定過表達(dá)細(xì)胞系/成瘤細(xì)胞系/單克隆抗體相關(guān)產(chǎn)品，可用于ELISA，WB，IP，IF，IHC，F(xiàn)CM。
除此之外，吉滿生物還可提供高活性FOLR1重組蛋白，涵蓋多種不同的功能Domain以及多個種屬的蛋白產(chǎn)品，可滿足客戶在動物免疫、抗體篩選以及表位鑒定等不同場景中的需求，所有產(chǎn)品均已通過嚴(yán)格的質(zhì)量監(jiān)測。（咨詢吉滿客服同微信：18916119826）
產(chǎn)品列表
| 分類 | 產(chǎn)品編碼 | 產(chǎn)品名稱 |
| 細(xì)胞 | GM-C19083 | H_FOLR1 CHO-K1 Cell Line |
GM-C20033 | H_FOLR1 HEK-293 Cell Line | |
| GM-C20032 | Cynomolgus_FOLR1 CHO-K1 Cell Line | |
| GM-C32894 | H_FOLR1 MC38 Cell Line | |
GM-C32895 | H_FOLR1 CT26 Cell Line | |
| 抗體 | GM-86372MAB | Anti-FOLR1 hIgG1 Reference Antibody(Mirvebio) |
| GM-27354AB | Anti-FOLR1 hIgG1 Antibody(Mirvetuximab) | |
| 蛋白 | GM-84314RP | Human FOLR1 Protein; His Tag |
| GM-84636RP | Cynomolgus FOLR1 Protein; His Tag | |
| GM-86652RP | Biotinylated Human FOLR1 Protein; His-Avi Tag | |
GM-86653RP | Biotinylated Cynomolgus FOLR1 Protein; His-Avi Tag | |
GM-87510RP | Biotinylated Human FOLR1 Protein; hFc-Avi Tag |
數(shù)據(jù)展示
GM-C19083:H_FOLR1 CHO-K1 Cell Line
使用Anti-H_FOLR1 hIgG1 Antibody流式驗(yàn)證結(jié)果
GM-C20032:Cynomolgus_FOLR1 CHO-K1 Cell Line
使用Anti-H_FOLR1 hIgG1 Antibody流式驗(yàn)證結(jié)果
GM-84314RP:Human FOLR1 Protein; His Tag
ELISA驗(yàn)證
GM-84636RP:Cynomolgus FOLR1 Protein; His Tag
ELISA驗(yàn)證
聯(lián)系我們
吉滿生物專注為生物藥開發(fā)，提供高效的研發(fā)工具和解決方案。截止當(dāng)前已布局近400個熱門靶向藥靶點(diǎn)，超1000株現(xiàn)貨單克隆細(xì)胞系，涵蓋腫瘤相關(guān)抗原（TAA）、 免疫檢查點(diǎn)、Fc受體、細(xì)胞因子和激酶等熱門靶點(diǎn)類型。旨在助力、加速大分子早期研發(fā)，做到進(jìn)口細(xì)胞的國產(chǎn)替代。同時構(gòu)建了豐富的蛋白、抗體及試劑現(xiàn)貨產(chǎn)品庫。
